放疗联合免疫和抗血管治疗，让局部晚期和寡转移肺癌患者更获益

　　11月是全球肺癌关注月，为了传播肺癌治疗知识，帮助广大临床工作者更好的了解最新前沿进展，医学界特别策划采访了一系列国内肿瘤领域的中青年专家，请他们从个人专业出发，分享对肺癌热点问题和未来治疗方向的观点和展望。

　　本次受邀采访的专家是复旦大学附属肿瘤医院放疗科朱正飞教授，一起来学习下。

　　1

　　肺癌发病率和死亡率在世界和中国都是居于首位的，受到的关注也颇多，在肺癌的诸多热点话题中，您最感兴趣的是哪些？

　　朱正飞教授：

　　事实上现在肺癌领域，包括其他实体肿瘤、血液肿瘤，热点都非常多。其中最热的就属免疫治疗。

　　免疫治疗是一种治疗手段和策略上的改变。过去传统的靶向药物治疗、化疗以及其他抗肿瘤手段，都是针对肿瘤细胞本身。但肿瘤很狡猾，针对肿瘤本身的治疗手段往往很快就会产生耐药。免疫治疗则是通过增强免疫系统对肿瘤细胞的识别杀伤发挥抗肿瘤作用，这是很大的不同，另一方面，免疫细胞具有记忆性，当体内再次出现肿瘤细胞时能够再次激活。

　　其实免疫治疗是一个老事物，不同的是近年来它有了长足的、具有临床意义的发展。尤其是免疫检查点抑制剂PD-1单抗、PD-L1单抗的出现，打开了免疫治疗的新世界。作为一个放疗科医生，我最感兴趣的还是免疫跟放疗的联合。并且目前所看到的一些个案报道中，确实观察到了免疫联合放射治疗带来的远端效应，显著改善了患者的生存。

　　那么何为远端效应？广义的远端效应是指局部辐射对整个生物体产生的影响。近年来，远端效应的定义主要是指肿瘤局部放疗后，远处转移瘤的自发消退现象。有证据提示，远端效应的产生与免疫系统密切相关。

　　放疗杀死肿瘤细胞后，会导致肿瘤抗原的暴露和释放，使得外周的T细胞识别活化，激活全身性免疫系统。但不可避免的是，肿瘤细胞也会通过一些免疫修饰来逃避免疫抓捕，此时放疗联合免疫治疗就很有可能达到意想不到的治疗效果。早在一九五几年，远端效应就已经被发现，随着免疫治疗的应用，放疗联合免疫再一次被提上很高的热度，成为一个值得探索的方向。

　　2015年发表于Lancet Oncology的一篇研究，就发现粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合放疗可以显著增加肿瘤患者远端效应出现的比例，该研究共入组具有多个病灶的晚期实体肿瘤患者41例，最终发现百分之二十几的患者存在远端效应。而GM-CSF是促进树突状细胞（一种专职抗原提呈细胞）成熟的药物，某种程度上代表着患者的免疫力状态。

　　2

　　刚刚结束的WCLC和ESMO大会上，肺癌领域也发布了若干重要研究，您最为关注的是哪些？

　　朱正飞教授：

　　从个人的领域看，我最关注的是今年世界肺癌大会（WCLC）上PACIFIC研究总生存（OS）结果的公布。PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估Durvalumab在经含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC，Ⅲ期）患者中巩固治疗的疗效。

　　我们知道，对于不可手术的局部晚期NSCLC，多年来，尽管化疗、放疗技术在进步，局部晚期NSCLC总体疗效的提高并不是很大。在半个世纪以前，传统的单纯放疗可以带来10个月的中位OS，历经长达半个世纪的努力，今天在不联合免疫基础上同步放化疗可以达到25个月的中位OS。

　　去年ESMO大会首次公布了PACIFIC研究的无进展生存期（PFS）结果，并同步发表在NEJM上[1]，引起全球关注。结果显示，Durvalumab可显著延长局部晚期无法切除NSCLC患者的PFS，且Durvalumab的PFS几乎是安慰剂的3倍（16.8个月 vs. 5.6个月）。

　　今年WCLC大会上，PACIFIC研究再次更新了OS结果，结果也同步发表在NEJM[2]。两条生存曲线从一开始就明显分开，安慰剂组的中位OS为28.7个月，Durvalumab组的OS目前尚未达到。这是第一项证明同步放化疗后Durvalumab维持治疗可给局部晚期不可切除Ⅲ期NSCLC患者带来生存获益的研究，具有重要意义。

　　当然研究结果出来之后，我们还要思考有没有优化的可能，比如PD-1/PD-L1单抗到底是选择巩固治疗还是诱导治疗？还是直接与同步放化疗同步使用？以及PD-1/PD-L1单抗治疗多久最合适（PACIFIC研究中选取的是治疗1年）？

　　另一方面，局部晚期NSCLC只接受同步放化疗的五年生存率也接近30%，也就是说，我们需要进一步细化治疗人群，筛选出可以不接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者以及需要接受治疗的患者。

　　3

　　抗血管生成靶向药物是未来晚期肺癌实施精准医疗的重要组成部分。您认为在联合治疗中，抗血管生成靶向药物扮演何种角色？

　　朱正飞教授：

　　目前抗血管生成药物主要有两类，一类是与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性的单克隆抗体，例如贝伐珠单抗；还有一类是针对抗血管靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

　　我们知道将领里面要分将才和帅才，“能将将者，谓之帅也”，也就是说，将才通常是辅佐帅才，很少单打独斗。抗血管生成类单克隆抗体就像是一个“将才”，在所有我们能看到的临床实验设计、或有阳性结果的临床试验中，抗血管生成类单克隆抗体都是联合其他治疗，包括联合化疗、联合靶向等。小分子TKI出现后，我们发现，除了用于联合，它单药使用也可能会延长患者的PFS和OS时间，但主要用于后线治疗。

　　总体上，抗血管生成治疗不能作为一个治愈肿瘤的方法，必须要联合其他的抗肿瘤手段发挥作用。但它确实可以延长患者的生命，改善患者的生活质量。事实上我认为抗血管生成药物与其他治疗手段联合时，相比抑制肿瘤血管新生，可能更多利用了血管正常化的机制。

　　为什么这么说？抗血管生成药物的作用与剂量密切相关，剂量高时，它发挥抗血管生成作用；剂量低时，它的作用是血管正常化。而血管正常化带来的意义是局部药物浓度变高。而且当抗血管生成治疗联合免疫治疗时，血管正常化也会促使活化的T细胞在递呈过程中更好地产生全身免疫应答。另外血管正常化也会使肿瘤对放化疗更加敏感。因此，在联合治疗中，可能抗血管生成药物的剂量还需要进一步探索。

　　目前在抗血管生成药物联合治疗中，能拿到临床证据的主要是野生型晚期NSCLC患者中与化疗联合，以及三线及三线以上给予抗血管生成TKI的单药治疗。

　　4

　　科学研究证实肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞本身的增殖有关，其周围“微环境”的变化也是一大重要因素。您对抗肿瘤治疗中的“平衡肿瘤微环境”的理论有怎样的理解？您认为，未来抗血管生成靶向药物的发展方向是什么？

　　朱正飞教授：

　　平衡肿瘤微环境一定是非常重要的。在整个肿瘤治疗过程中，除非是在极早期，只需要针对肿瘤做根治性治疗；对于较晚期的患者，杀灭肿瘤不光要关注肿瘤本身，还要通过改变肿瘤微环境，抑制肿瘤生长。

　　事实上前面谈到的抗血管生成药物治疗、免疫治疗，也都是针对肿瘤微环境，要么抑制肿瘤血管使其得不到养分，要么提高患者的免疫力以及减少免疫抑制的可能。这些理念和观念上的改变，最终带来了患者的获益。

　　对于抗血管生成靶向药物的发展方向，我认为一定是联合。如果单独使用，由于肿瘤新生血管形成很快，耐药性也会很快发生，并且它不像免疫治疗，不具有记忆性。所以我个人的观点是，如果后面没有太多药物选择，可以在肿瘤负荷相对较小时使用，可能会带来更多获益。

　　但是对于那部分二三线的患者，由于没有指南和标准推荐的药物，也会选择抗血管生成药物。目前大多数抗血管生成药物的临床研究也都是从后线往前线走。

　　在一线联合方面，今年ASCO会议公布的IMpower 150研究公布了中期OS结果，研究随后发表在NEJM上[3]。IMpower 150研究是一项晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的随机对照III期临床试验，对比Atezolizumab联合化疗±贝伐珠单抗与化疗+贝伐珠单抗的疗效与安全性。

　　研究设立Atezolizumab+化疗组（A组）、Atezolizumab+化疗+贝伐珠单抗组（B组）和贝伐珠单抗+化疗组（C组）。结果显示：B组患者的OS较C组明显提高（HR=0.78， P=0.016），A组与C组OS无统计学差异（HR=0.88，P=0.204）。也就是说，在贝伐珠单抗+化疗方案的基础上联合Atezolizumab可显著改善初治晚期非鳞NSCLC患者的OS，并且安全性可控。

　　这是个非常豪华的四药联合（Atezolizumab+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗），其实在肿瘤的联合治疗中，做优化无非两种方法，一个是做加法，一个是做减法。在一线治疗中，尤其在寻找标准治疗过程中，做加法是一定的。这项研究确实让我们看到了很好的疗效，并且毒副反应可耐受，未来一定有它适用的人群。

　　5

　　在您感兴趣领域内，您有哪些研究或成果可以介绍给大家吗？

　　朱正飞教授：

　　一方面，放疗与免疫的联合是我最主要的关注点。首先免疫治疗，它通过调动人体内的免疫攻击能力发挥抗肿瘤作用，就像雷达定位，它可以帮助T细胞识别并定向迁移至肿瘤细胞，发起攻击。现在的问题是，免疫治疗还可以如何去做优化？在较早期的患者中是否会有更好的疗效，联合手术、联合放疗以及其他药物治疗是否有优化空间？

　　另外在寡转移的患者中，如何能够让局部治疗发挥更好的作用？2016年Lancet Oncology发表了一项晚期NSCLC寡转移放疗的II期随机对照临床研究[4]。入组患者包括驱动基因阴性患者、EGFR突变阳性以及ALK重排患者，一线标准治疗3个月以上，且没有发生疾病进展。

　　将这些患者随机分为两组，一组进行积极的以根治为目的的局部治疗，包括手术和放疗；第二组给予维持治疗，即驱动基因阴性患者常规化疗、EGFR突变阳性患者给予厄洛替尼、ALK 重排患者给予克唑替尼。

　　最终结果显示，给予积极局部治疗的患者的PFS相比维持治疗组显著延长（11.9个月 vs. 3.9个月），也就是说，局部巩固治疗能够延长出现新转移灶的时间。当然，积极地对寡转移肿瘤进行干预，能够延长PFS似乎在意料之中，那么患者OS会不会也有一个提高？

　　今年美国放射肿瘤学会（ASTRO）进一步报道了OS结果，结果非常惊人，相比维持治疗17个月的OS，积极局部治疗组的OS显著延长至41.2个月，获益非常显著，这是在没有免疫治疗介入的情况下。未来加入免疫治疗，或许会有更大的生存获益空间。

　　最后，抗血管生成治疗和放疗的联合也是我关注的重点。放疗本身存在氧效应，杀灭肿瘤时一方面直接损伤细胞DNA，另一方面，也会产生氧自由基，氧自由基又会再次间接发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。所以说，乏氧的肿瘤细胞对放疗是不敏感的。而放疗联合较低剂量的抗血管生成药物之后，可以导致肿瘤血管正常化，使得乏氧的肿瘤一定程度富氧，从而改善放疗的疗效。

　　未来，抗血管生成治疗联合免疫联合放疗也是一个具有潜力的研究方向。