女性更容易罹患肺癌吗？这是怎么回事？

　　2003年全球肺癌的流行病学数据开始出现新的变化趋势，女性肺癌发生率和死亡率逐年升高。

　　女性患者中肺癌的致死率将近50%，甚至高于乳腺癌致死率，这提示肺癌比乳腺癌等妇科肿瘤更危害女性健康。（小编对此甚感惶恐，现在变性还来得及吗？）

　　2018年11月17日，厦门召开的第十四届国际呼吸病论坛上，来自查珀尔希尔北卡罗来那大学的M. Patricia Rivera教授围绕“女性肺癌“话题作了精彩分享。

　　女性肺癌的发病率高——问你一声怕不怕

　　2012年全球肺癌发生率中，女性患者新发583000例病例。

　　这个数据让人触目惊心，究竟是什么因素导致肺癌对女性穷追不舍？

　　目前肺癌的危险因素包括：

　　1）吸烟；2）环境暴露；3）基因倾向性；4）慢性阻塞性肺疾病；5）既往烟草相关癌症；6）二手烟；7）饮食；8）HIV感染；9）女性性别等。

　　吸烟者中女性比男性的患病风险更高吗？

　　全球肺癌发病率在男性中呈下降趋势，但女性发病率呈上升趋势。因此，研究者们开始考虑性别差异和烟草暴露是否与肺癌风险相关？

　　EAGLE研究对此给出了有力的回答。该病例对照研究对2100例肺癌患者和2120例对照者进行个人吸烟史调查，主要目的是验证性别-吸烟交互作用与肺癌发生风险的相关性，结果显示吸烟女性肺癌患者OR值稍高，但没有证据表明女性烟草相关易感性更高［1］。

　　如果吸烟者的性别差异与肺癌风险无关，那么男性和女性肺癌发生的流行病学差异存在吗？

　　在不吸烟人群中，似乎男性肺癌发病率更高，因为男性好像更多地暴露于环境致癌物中。三项队列研究的结果显示，在非吸烟者中，女性肺癌的发病率比男性高51%~200%［2］。全球35个队列和肿瘤注册研究数据表明，在非吸烟者中，女性肺癌发病率高15%［3］。EAGLE研究数据表明，非吸烟者中，校正后的3年肺癌绝对风险女性高出男性4.6/10万人［1］。

　　以上分析说明女性肺癌易感性可能更高，但不是由主动吸烟引起的。肺癌的危险因素多元化，那是否存在其他危险因素导致女性肺癌的易感性呢？

　　女性：肺癌你喜欢我啥，我改还不行吗？

　　肺癌的致病因素有很多，但女性肺癌的易感性重点在于“女性”二字。从生物学角度进行女性肺癌易感性现象的阐述，可能存在的差异主要为以下几个方面：

　　1 基因突变差异

　　首先我们先看看基因突变的差异。女性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现更高的P53抑癌基因的突变频率［4］，国际癌症数据研究机构结果显示705例吸烟暴露的数据中，吸烟女性NSCLC患者中P53抑癌基因的突变频率高于不吸烟女性和男性［5］。

　　女性肺腺癌中KRAS原癌基因突变较男性更常见（26.2% vs 17.4%），且该突变与患者生存显著相关，可能的机制是“吸烟诱导KRAS突变的细胞克隆的发生，在激素（如雌激素）等促进生长的因素作用下进一步增殖，发生继发性改变，此机制可能在肺腺癌中更常见［6］。

　　2 基因差异与亚洲女性肺癌易感性相关

　　全基因组关联研究（GWAS）比较了某种疾病或特征的人群和没有某种疾病或特征的人群基因组间DNA标记的不同。亚洲女性肺癌协会在非吸烟女性中开展了一项迄今为止规模最大的GWAS研究之一。该研究［7］结合了来自14项研究，纳入了大约14000 名亚洲女性（6600例肺癌患者和7500例非肺癌女性）的数据，同时也包括二手烟暴露和室内烹饪油烟环境因素相关数据。

　　结果显示在从不吸烟亚洲女性中，6号染色体上两个位点的变异和10号染色体上一个位点的变异与肺癌相关，其中，10号染色体的发现尤为重要，因为在之前白种人和亚洲人群的肺癌GWAS研究中从未被发现。

　　3 DNA修复能力（DRC）

　　复杂的蛋白质家族移除受损的DNA片段能力差异。研究显示在有肺癌家族史的较年轻女性患者中DRC较低，且女性DRC显著低于男性DRC（7.4% vs 8.1%， P＜0.001）［8］。

　　4 DNA加合物

　　当活性代谢物未被解毒、与DNA结合时，DNA加合物便会形成。目前任务靶器官中高DNA加合物表达水平在肿瘤水平发生中发挥重要作用。DNA加合物的程度取决于致癌化合物氧化速率，及其与通过共轭和DNA修复能力对反应产物解毒速率的平衡。

　　5 胃泌素释放肽（GRP）

　　GRP通过刺激细胞增殖参与肿瘤发生，在正常肺组织中，GRP刺激支气管上皮细胞生长，其是人类发育过程中的调节因子。GRP的效应主要通过与胃泌素受体（GRPR）的相互作用调节，GRPR基因是X连锁基因，因其在X基因失活的基因簇附近，所以女性可以有2个主动转录的GRPR基因的等位基因。

　　Shriver［9］等通过分析肺组织及培养细胞中GRPR的mRNA表达水平，结果发现在55%的女性非吸烟者中发现了GRPR表达， 但在男性非吸烟者中没有发现其表达。有短期吸烟史的女性（1-25包年）GRPR表达是短期吸烟史男性的3倍。而且当人气道细胞暴露于雌激素时，可以观察到GRPR表达增加，提示GRPR受雌激素调节。

　　6 性激素

　　雌激素参与肿瘤发生的机制尚不十分明确，目前研究指出雌激素在肺癌的发生中可能会引起以下效应：

　　调节PH代谢酶的表达；

　　调节基因；

　　通过DNA加合物形成起到直接致癌物的作用；

　　活化诸如TGF-α和EGR等生长因子，在肺癌介导细胞分化；

　　刺激血管生成；

　　通过加速吸烟相关致癌物的代谢与吸烟因素相互作用。

　　Taioli E等［10］进行了小规模的病例对照研究，发现绝经年龄早（40岁或更年轻）与肺腺癌风险降低相关，雌激素治疗与肺腺癌风险升高相关，吸烟与激素替代疗法起协同作用，有显著统计学意义（无激素替代治疗的吸烟者发生肺癌的风险比是13，而激素替代治疗的吸烟者为32.4）。

　　Chlebowski RT等［11］在美国40个中心进行了一项随机双盲安慰剂对照研究，研究纳入16608 名年龄在50-79岁的绝经后女性，实验组为激素替代疗法（雌激素+孕激素），对照组为安慰剂。结果发现，一年后两组间肺癌发病率没有差异（14% vs 11%），但在五年后，激素替代组低分化肿瘤发生率更高，诊断初期肿瘤转移率也更高。

　　一些回顾性研究和荟萃分析也提示激素治疗的患者肺癌风险增高。但目前的研究仍有一些局限性，包括很少有研究对明确的激素组进行评估（雌激素和雌激素+孕激素）；研究不包括其他潜在危险因素，比如二手烟环境因素等，而且上述研究均为数据汇总后有显著性。希望以后能有更多的随机对照双盲研究来进一步验证该观点。

　　还有一些其他可导致肺癌的危险因素，比如人乳头瘤病毒感染、非典型分枝杆菌感染、乳腺癌放疗等均可导致肺癌发生率的增加。

　　总结：

　　1、在全球范围内，女性肺癌的发病率和死亡率显著升高；

　　2、女性肺癌死亡率在亚洲呈上升趋势；

　　3、女性对烟草相关的致癌效应更易感——大量证据并不支持该假说；

　　4、男性和女性肺癌间有差别——证据支持该假说；

　　5、有证据表明疾病的生物学特征存在性别间的差异；

　　6、在非吸烟者中，女性肺癌发病率较男性高；

　　7、基因、代谢、性激素等因素与女性对致癌物的反应相关；

　　8、证据表明雌激素与肺癌发生有潜在联系；

　　9、绝经期激素治疗可能是非吸烟者罹患肺癌的一个潜在危险因素。