顺铂相关毒副反应，谁在捣鬼？

　　文丨贾刚 河南省人民医院

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　细胞毒性化疗药的有效剂量往往受限于脱靶效应所致的毒副反应，顺铂作为一种临床上常用的抗肿瘤药物，也面临着同样的困境。顺铂相关的毒副作用不仅严重影响了患者的生活质量，也导致了化疗剂量的减少和治疗方案的更换，并因此影响疗效和预后。

　　由于一直缺乏防治这些症状的有效方法，所以，一些研究尝试通过对基因和非基因相关因素的探索以早期识别出对顺铂相关毒副作用较为敏感的个体，从而更好地避免这种毒副反应的发生。例如，高龄和顺铂相关的耳毒性、神经毒性和肾毒性密切相关；单核苷酸多态性（SNPs）片段——ACYP2和WFS1与顺铂导致的听力下降有关。然而，现阶段验证与顺铂所致毒性相关的特定基因型，并用于指导临床应用，仍然面临很多问题。

　　近日，《临床癌症研究》上发表的一篇文章[1]综述了顺铂相关的几个常见的毒副反应，包括：耳毒性、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制和恶心呕吐，与基因/非基因危险因素的关系，以及现阶段的防治手段。

　　顺铂常见毒副反应的

　　基因和非基因危险因素及应对策略

　　众所周知，顺铂是一种在世界范围内应用最广泛的铂类化疗药，每年有超过580万新诊断的各种癌肿的患者的抗肿瘤治疗方案中包含有铂剂。目前研究表明，顺铂相关毒副反应和基因及非基因相关危险因素均相关，其中研究比较多的是非基因相关危险因素，如图1所示。

　　在这些因素中，年龄和多个顺铂相关毒副反应密切相关，其中一个重要的原因在于，一方面顺铂主要经由肾脏排泄，另一方面顺铂具有明显的肾毒性，而肾脏的排泄能力随着年龄的增长而下降，因此年龄增加了顺铂相关不良反应的发生风险。除此之外，由于年龄对听力及神经系统的影响，顺铂也增加了高龄患者的耳毒性和神经毒性的风险。

　　除了年龄的因素以外，药物基因组学（从基因层面上为治疗方案的疗效最大化和毒性最小化提供基础）也部分解释了患者不良反应的个体差异性。研究发现，特定的基因改变决定了患者对顺铂治疗的不同获益及毒副反应。研究的难点之一在于，临床应用中常为多药联合的方案，使得溯源某一不良反应的特定基因型变得困难。虽然顺铂相关的不良反应相对比较特异，但了解这些特异基因改变的临床意义仍然值得探索。

　　本文重点综述顺铂相关不良反应的基因和非基因相关危险因素并提供预防这些不良反应的全新治疗策略。

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　　耳毒性

　　顺铂相关耳毒性是由于不可逆的双侧听神经损伤，发生率远高于其他耳毒性药物。研究表明，高达75%-80%的患者会有不同程度的听力下降，严重而持久的听力下降的发生率约为13%-18%。

　　除此之外，有大约40%的顺铂治疗患者有一定程度的耳鸣，这一数字远高于总体人群（15%）及非顺铂化疗患者的耳鸣发生率（12%），其中严重耳鸣的发生率也明显升高（13%-22%）。研究表明，耳鸣的发生明显增加患者的精神压力、降低患者的生活质量。

　　既往的研究多集中在顺铂相关听力损失的易感性方面，对于噪音暴露和顺铂剂量累积对听力的损伤目前尚有争议。在儿童癌症患者的研究中发现，男性比女性对顺铂相关听力损失更为敏感（P=0.005）；高血压也被认为是一种睾丸癌患者化疗相关听力损伤的危险因素，这一点即使在低龄和低顺铂剂量的患者中也会发生。

　　针对顺铂相关听力损伤，FDA快速审批了硫代硫酸钠作为患有肝母细胞瘤的儿童患者的预防。在成人恶性肿瘤患者中，尚需大型多中心的临床研究进一步证实。

　　关于听力损伤的基因危险因素的药物基因组学研究在表1中展示。一项针对单核苷酸多态性（SNPs）的研究发现，TPMT和COMT可以用于帮助儿童癌症患者顺铂剂量的调整，然而，在2015年这种调整又因为两项临床研究和一项Meta分析得出的不一致结果而被撤销。

　　药物基因组学的研究结果缺乏可重复性的主要原因在于：基因和治疗方案的不一致性、样本量偏小、与顺铂同时应用的脑部放疗（可以增加顺铂的耳毒性）。同时，样本类型、测序方法、对特定毒性的评估方法也会影响到药物基因组学研究结果的一致性，也因此对药物基因组学的研究提出了更高的要求。

　　技术的进步使得全基因组的研究能够确定与特定性状相关的SNPs。与直接针对候选基因的研究相反，这类等位基因的研究可能更容易发现性状相关基因，因为大多数(90%)疾病相关变异体(GWAS)位于与转录调控机制相关的基因间区域，包括已知的影响基因表达的数量性状位点(eQTL)，而与化疗药物的敏感性（包括顺铂相关毒性）有关的SNPs，很可能就是eQTLs或者牵涉多个基因的表达水平的变化。

　　目前通过此方法被初步识别出来的化疗相关毒副反应的相关敏感基因分别是：ACYP2和WFS1，其功能价值尚需进一步的研究来验证。

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　　神经毒性

　　顺铂相关的外周神经毒性主要表现为刺痛、麻木、虚弱或灼痛，这种不良反应呈剂量依赖性。大多数情况下，在累积剂量达300mg/m2时，发生率明显增加，约为36%-38%；而当累积剂量达500-600mg/m2时，神经损伤几乎不可避免。除此之外，神经毒性的严重程度还和铂类的血清浓度水平密切相关。

　　随着神经毒性的发生，患者的生活质量显著下降，在多因素分析中，与顺铂相关神经病变的因素包括：年龄、吸烟史、酗酒史和高血压。目前还没有有效的治疗方法来预防或减轻顺铂或其他抗肿瘤药物引起的神经病变的严重程度，度洛西汀可能可以用于缓解神经相关性疼痛症状。

　　有为数不多的研究报道，与顺铂的长期神经毒性有关的基因标记包括：谷胱甘肽转移酶(GSTS)，特别是GSTP1以及XPC和ERCC1基因，但是通过全基因组学研究并没有发现这些基因的预示作用。

　　与听力损失这种可以定量测量的症状不同，周围神经病变主要是通过医生分级或者患者回答调查问卷的方式进行评价。通过对680名经顺铂治疗的睾丸癌患者进行EORTC QLQ-CIPN20问卷调查，在全基因组范围内没有发现与毒副反应显著相关的基因。

　　然而，应用PrediXcan（一种基于参考转录组的基因算法）则发现RPRD1B基因的低表达和CisIPN密切相关。这主要是因为RPRD1B基因的低表达或者敲除能够抑制DNA的修复，从而加重顺铂的损伤。相对而言，PrediXcan分析大大减少了多次校正带来的误差，为基因表达和表型提供了更为直接的定向关系。

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　　肾毒性

　　由于顺铂主要经由肾脏排泄，肾毒性也是最常发生的顺铂毒性之一。研究表明，在单次顺铂治疗之后，约有25%-35%的患者出现肾功能受损。即使做到了充分的水化预防，在持续的顺铂治疗之后，仍然因为进行性加重的肾毒性而导致永久性的肾损害。

　　除了已知的顺铂引起的肾毒性的非基因相关危险因素外（图1），如：年龄大、伴发性疾病、低白蛋白水平、先前存在的肾脏疾病以及同时使用肾毒性药物等。越来越多的研究在探索基因相关危险因素的作用。

　　其中，ERCC1中的一个SNP和EPHX1中的rs1061740被发现均和顺铂导致的肾毒性显著相关。此外，研究发现两个参与肾脏摄取顺铂的重要转运体（OCT2/SLC22A2和CTR1/SLC31A1）相关SNPs（rs12686377和rs7851395）对肾小球滤过率和肾功能的保护至关重要。

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　　骨髓抑制

　　与许多抗肿瘤药物一样，顺铂相关的骨髓抑制相当常见，发生率大约为25%-30%，尤其是当顺铂剂量超过50mg/m2时，严重的骨髓抑制发生率可达5%-6%。相对而言，顺铂对红细胞的影响更为明显。氧化应激导致的顺铂相关毒副作用，包括骨髓抑制如表1所示。

　　虽然化疗相关急性骨髓抑制是临床上更为关注的问题，但同时化疗、放疗引起造血干细胞的持续减少所产生的骨髓功能持续受抑，也会造成长期血液学并发症的发生。在基因相关危险因素方面，两个SNPs（rs13014982和rs9909179）被发现和骨髓抑制有关。

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　　恶心、呕吐

　　恶心、呕吐是最令患者担心的化疗相关不良反应。虽然随着抗呕吐药物的进步，这些毒性反应的发生率已经明显降低了，但是依然有很多的患者会发生急性或者延迟性恶心、呕吐。对于顺铂来说，剂量≥50mg/m2时，如果不给于抗呕吐治疗，患者恶心、呕吐的发生率在90%以上，其中60%-90%是延迟性呕吐。

　　恶心、呕吐发生的非基因危险因素包括：性别、年龄、饮酒史、孕吐的严重程度、生活质量受损的程度、既往的化疗史等。有研究显示，女性和年轻的患者相对更容易发生呕吐。

　　在基因危险因素方面，Khrunin等人发现，顺铂相关呕吐和遗传基因有关。他们的研究表明，北亚的雅库特人比东欧裔的俄罗斯人具有更严重的呕吐不良反应发生率。他们进一步发现，雅库特人的严重呕吐的发生率和CYP2E1基因的两种多态性有关，而在东欧裔俄罗斯人中则只和GSTT1缺失基因型有关。

　　药物基因组学研究进展

　　发现不良反应发生的原因并对此进行防治是医学走向精准的一个标志，并最终可以指导治疗方案及其剂量实现个体化，以最大限度地提高疗效，减轻毒性。

　　截至目前，耳毒性是唯一通过多重独立复制研究对遗传关联性进行验证的毒性，许多研究则没能确认先前识别的毒副反应相关SNPs。由于化疗相关毒性反应的发生可以导致化疗剂量的改变，而这也会造成抗肿瘤治疗效果的降低。

　　目前，大多数研究是通过筛选候选基因的方法，只有有限的研究是采用的全基因组关联性分析（GWAS）的方法。因为GWAS虽然具有识别基因中的致病基因的潜力，但需要大量接受相同方案和一致表型的毒性治疗的患者。

　　总而言之，虽然顺铂引起的毒性发生率较高且特征明显，与其相关的发生因素尚不明确，除了非基因相关因素外，人们开始更多地关注遗传变异在不良反应发生中的重要性，也开始通过GWAS发现了一些相关性基因。然而，未来还需要更多地通过GWAS对毒性类型和患者人群多样化之间的相关性进行研究。只有这样，这些基因才能被认为是顺铂相关毒性的生物标志物，未来才能为患者制定个体化用药提供指导。

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