免疫治疗：致命心脏毒性该如何应对？

　　文丨青青子衿 中山大学肿瘤防治中心

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　众所周知，免疫检查点抑制剂（ICI）是一种新的抗癌疗法，目前在肿瘤研究中备受瞩目。随着应用于各种肿瘤的ICI成功上市，其改变了实体瘤的治疗格局，展现出巨大的临床应用前景。但是由ICI所引发的不良反应也很常见，主要包括疲劳、皮疹、胃肠道反应和转氨酶增加等。尽管心脏毒性发生率不高，但其发病严重，死亡率高。

　　近日，《柳叶刀》子刊上发表的一篇文章全面解读了ICI所介导的心脏毒性[1]，主要包括该不良反应的发病危险因素、临床表现、相关治疗和临床管理，跟着小编一起来了解下吧。

　　01

　　ICI相关心脏毒性的潜在风险因素

　　ICI相关心脏毒性的潜在风险因素主要包括：

　　治疗相关因素：如免疫抑制剂的双药联合或者免疫治疗与其他能够产生心脏毒性的抗癌药物联用；

　　并发的免疫相关毒性反应：如ICI相关的骨骼肌炎；

　　以前患过心肌损伤的心血管疾病：如心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、之前应用过蒽环类化疗药物、之前在抗癌治疗中发生过左心室功能不全；

　　既往自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病等；

　　肿瘤相关的因素：如肿瘤中表达心脏相关的抗原、心脏T细胞克隆；

　　遗传因素：至今未报道。

　　02

　　ICI相关心脏毒性的临床表现

　　如上图所示，根据目前ICI的临床试验及实际应用总结出ICI相关的心脏毒性主要包括：

　　传导疾病：如房室传导阻滞；

　　冠状动脉疾病：如动脉粥样硬化斑块破裂、急性心肌梗死、冠状血管炎；

　　心肌炎：如心力衰竭、室性心律失常；

　　心包炎：如心包积液、心包填塞；

　　非炎症性左心室功能障碍：如心力衰竭、Takotsubo综合征。

　　目前获得FDA批准的ICI及其常见的心脏毒性：

　　Ipilimumab：心包炎，发生率小于1%（包括死亡病例）；心肌炎，发生率为0.2%（包括死亡病例）；

　　Nivolumab：心肌炎，发生率小于1%，心律不齐；

　　Pembrolizumab：心力衰竭（发病率 0.4%）；

　　Atezolizumab：心肌梗死（包括死亡病例） ；

　　Avelumab：心肌炎（包括死亡病例）；

　　Durvalumab：心肌炎（发生率小于1%）。

　　03

　　ICI引起心脏毒性的治疗策略

　　（1）心肌炎（肌钙蛋白升高、新出现的左心室功能障碍、MRI或PET/CT或心内膜活检确诊）

　　立即停用ICI。

　　免疫抑制治疗：一线治疗静脉注射甲泼尼龙每天500-1000毫克，直至临床稳定，之后每日间断口服泼尼松1mg/kg体重；二线治疗应用麦考酚酯或英夫利西单抗；三线治疗应用抗胸腺球蛋白或静注免疫球蛋白。

　　心脏治疗：若出现肺水肿静脉应用利尿剂，若左心室射血分数低于50%需应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），若出现窦性心动过速、房性或室性心动过速、室颤应使用β受体阻滞剂。

　　（2）新进展的心脏传导疾病（二级或三级心脏传导阻滞）

　　首先立即停用ICI。

　　免疫抑制治疗：若有临床证据（肌钙蛋白升高、心脏MRI确诊）诊断合并心肌炎则需静脉应用甲泼尼龙。

　　心脏治疗：紧急心脏起搏治疗。

　　（3）心包炎合并心包填塞

　　停用ICI，当临床稳定确定无进展性心包炎时才可谨慎考虑继续使用。

　　免疫抑制治疗：静脉注射甲泼尼龙每天500-1000mg，直至临床稳定，之后每日间断口服泼尼松1mg/kg体重。

　　心脏治疗：立即行心包穿刺术；可考虑使用秋水仙碱和NSAID（如布洛芬）

　　（4）急性心包炎（伴有或无心包积液，但无心包填塞）

　　停用ICI，当临床稳定确定无进展性心包炎时才可谨慎考虑继续使用。

　　免疫抑制治疗：每日间断口服泼尼松1mg/kg体重。

　　心脏治疗：考虑使用秋水仙碱和NSAID（如布洛芬）

　　（5）急性心肌梗死

　　停用ICI，只有达到临床稳定并且心肌梗死发生30天后其发病风险因素得到控制，才可考虑谨慎继续使用。

　　免疫抑制治疗：如果血管造影显示有冠状动脉血管炎则考虑静脉应用甲泼尼龙。

　　心脏治疗：根据ESC、ACC或者AHA指南治疗ST段抬高型或ST段非抬高型心梗；如果血管造影显示没有动脉粥样硬化则考虑血管炎。

　　（6）新发房颤

　　停用ICI，临床稳定并排除心肌炎后再考虑重新应用。

　　心脏治疗：根据ESC房颤治疗指南，考虑应用心脏直流电复律；除了CHA2DS2-VASc 评分为0、存在禁忌症或预期寿命短之外均应用抗凝治疗。

　　（7）室性心动过速或室颤

　　停用ICI。

　　免疫抑制治疗：若发生心肌炎应静脉注射甲泼尼龙每天500-1000毫克，直到临床稳定并且肌钙蛋白恢复正常，之后每日间断口服泼尼松1毫克/每公斤体重。

　　心脏治疗：立即除颤，可考虑应用β受体阻滞剂或胺碘酮。

　　（8）频发室性异位搏动

　　停用ICI，直至排除心肌炎。

　　免疫抑制治疗：若确诊为心肌炎即按心肌炎进行相关治疗

　　心脏治疗：考虑应用β受体阻滞剂；若继续应用ICI需使用ECG、Holter ECG进行监测。

　　（9）新发非炎性左心室功能障碍

　　病情不稳定需停用ICI，直至左心室功能稳定或恢复并且排除心肌炎后可考虑重新应用。

　　心脏治疗：应用血管转化酶抑制剂（若不耐受可换为血管紧张素II受体阻滞剂）、β受体阻滞剂；根据ESC指南治疗急慢性心衰；若ICI重新应用则需监测BNP、ECG及超声心动图。

　　（10）Takotsubo综合征

　　停用ICI，直至左心室功能稳定或恢复正常并排除心肌炎后，考虑继续应用ICI。

　　心脏治疗：按照心脏病学会相关指南进行治疗，避免应用延长QT间期的药物。

　　（11）心电图显示新发早期传导异常

　　Holter ECG排除心脏传导阻滞后可继续应用ICI。

　　心脏治疗：Holter ECG评估是否存在进展性心脏传导阻滞，若不存在，在ICI应用的每个周期行前ECG监测。

　　（12）新发无临床症状的BNP或BNP前体升高

　　若不存在心肌炎或左心室收缩功能障碍则ICI可继续应用。

　　心脏治疗：若怀疑心肌炎，应检查肌钙蛋白、心电图、超声心动图或心脏MRI。

　　（13）新发无临床症状的肌钙蛋白升高（可能患有心肌炎）

　　停用ICI，心肌炎和急性心肌梗死排除后可继续应用。

　　心脏治疗：若怀疑心肌炎或心肌梗死，需重复检测肌钙蛋白、肌酸激酶、BNP、ECG、超声心动图；若心电图出现缺血性改变或新发左心室室壁运动异常则考虑行冠状动脉血管造影术。

　　04

　　针对ICI介导心脏毒性的临床监测管理策略

　　（1）所有患者在应用ICI之前需评估心脏基线状态

　　如采集病史并评估发病风险因素、检测心肌肌钙蛋白、BNP或BNP前体、心电图及超声心动图检查。

　　（2）对高危患者治疗期间进行监测

　　基线评估（如上所述）。

　　在ICI应用到2-4个剂量之前需检测心电图、肌钙蛋白、BNP。

　　对于高危患者2周期治疗后或第3周期治疗前考虑行超声心动图检查；若患者基线状态评估为左心室或右心室功能异常则应每3-6个月行超声心动图检查。

　　若出现肌钙蛋白或BNP升高，心电图或超声心动图异常，建议将患者转诊至心脏肿瘤方面专家行对症治疗。

　　（3）对于所有应用ICI的患者，若出现新发的心脏不适相关症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、晕厥等需行心电图、超声心动图检查，检测肌钙蛋白和BNP；若出现任何新发异常状况需将患者转诊至心脏肿瘤方面专家行相关治疗。

　　总之，ICI介导的心脏毒性是目前临床工作中出现的新问题，其相关诊治方案也对临床医生提出挑战，全面理解其发病机制、临床表现及处理措施，尽可能的降低不良反应的发生率，让广大肿瘤患者真正的从ICI的治疗中获益。

　　参考文献

　　[1]Alexander R Lyon，Nadia Yousaf，Nicolò M L Battisti，Javid Moslehi，James Larkin. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity[J]. The Lancet Oncology，2018，19(9).

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