程颖教授：大视角解读小细胞肺癌治疗进展，免疫治疗获20年一线首突破

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　作为侵袭性最强的一类肺癌，小细胞肺癌（SCLC）一直是老大难，治疗进展几十年鲜有突破，主要依赖放化疗。

　　令人欣喜的是，近年来，SCLC领域也逐渐传出好消息，尤其是今年9月下旬于世界肺癌大会（WCLC）公布的IMpower133研究，更是在一线治疗取得重大进展，引起国内外专家广泛关注！

　　适逢11月肺癌关注月，作为SCLC特刊，“医学界”特别采访了吉林省肿瘤医院院长程颖教授，请她梳理下近年来SCLC领域的大事件、新进展。

　　1. 近期SCLC中有什么较大的治疗突破吗？包括治疗手段上的突破和治疗线数上的突破，可否请您详细谈谈？

　　程颖教授：2018年，对于SCLC来说具有里程碑式的意义，在免疫治疗和靶向治疗领域都取得了很大的进步，改写了SCLC的治疗指南和策略。

　　免疫治疗是近几年非常热的研究领域，并且改变了包括NSCLC在内多个肿瘤的治疗策略，在SCLC肺癌领域也开展了一些研究。

　　其中CheckMate 032研究是SCLC免疫治疗现有结果中样本量最大的研究，该研究比较了Nivolumab单药，不同剂量的Nivolumab联合Ipilimumab方案对复发SCLC的疗效，研究分为非随机队列和随机队列。2015年ASCO上首次公布研究结果，2016年于Lancet Oncol在线发表，随后在2017年WCLC上公布了CheckMate 032研究中关于肿瘤突变负荷（TMB）与疗效的探索性分析结果，并发表在2018年Cancer Cell上。

　　研究发现：

　　在非选择的患者中，SCLC能够从免疫治疗中取得持久获益，尤其是联合治疗获益更明显。

　　在标志物的分析中，PD-L1表达不能预测Nivolumab±Ipilimumab治疗疗效；TMB的状态与Nivolumab±Ipilimumab疗效相关，高TMB的患者有更高的客观缓解率（ORR），获得无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）的改善，尤其是联合治疗组。

　　研究认为在高TMB的SCLC患者免疫联合治疗有最大的临床获益，TMB是SCLC免疫治疗潜在的标志物。正是基于CheckMate 032研究的结果，2017年NCCN指南将Nivolumab±Ipilimumab作为复发SCLC治疗新推荐，2018年8月FDA也基于这项研究批准Nivolumab三线治疗复发SCLC，改写了SCLC近20年来没有新药突破的窘境。

　　除了Nivolumab以外，另外一种PD-1抗体Pembrolizumab也在SCLC的后线治疗中进行了探索，今年在ASCO会议上公布的Keynote158结果显示：

　　Pembrolizumab在晚期SCLC尤其是PD-1阳性患者具有良好抗肿瘤活性和持久的应答。

　　基于该研究结果在10月10日刚刚发布的2019年第一版NCCN SCLC指南中，将Pembrolizumab作为一线治疗后六个月内复发、PS 0-2分SCLC患者二线治疗的2A类推荐。

　　除了后线治疗，免疫治疗在SCLC的一线治疗中也取得了重大突破，在9月末刚刚结束的WCLC会议上，公布了IMpower133研究的结果。这是一项Atezolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC的3期研究。

　　研究结果显示：

　　Atezolizumab联合EC方案，较单纯应用EC方案治疗，中位OS延长了2个月，达到了12.3个月；1年的OS率达到了51.7%，是单纯化疗组的1.3倍；

　　而中位PFS也从4.3个月延长至5.2个月，1年的PFS率更是单纯化疗组的2.5倍，达到了12.6%；

　　并且毒性反应可耐受。

　　这一研究使得Atezolizumab成为广泛期SCLC一线治疗近20年来首个取得OS改善的药物。目前药物上市申请已经递交了FDA，并即将递交EMA，2019年第一版NCCN也根据该研究的结果，将Atezolizumab+化疗作为广泛期SCLC一线治疗的1类优选推荐。

　　除了免疫治疗，靶向治疗也是今年来的研究热点。

　　在今年的WCLC会议上，我代表研究团队报道了我国自主研发多靶点小分子TKI安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的2期研究——ALTER1202临床研究结果，旨在对比安罗替尼与安慰剂三线及以上治疗SCLC患者的疗效及安全性。

　　研究结果表明：

　　安罗替尼组的中位PFS是安慰剂组的近6倍，达到了4.1个月，而安慰剂组仅为0.7个月，疾病进展风险下降了81%；

　　尽管两组患者ORR没有明显差异，但安罗替尼组的疾病控制率是安慰剂组的5倍，达到了71.6%；

　　虽然目前OS成熟度仅为40%，但我们也观察到了安罗替尼组的OS较安慰剂组延长了2个半月；

　　除了疗效外，治疗相关AE均安全可控。

　　ALTER 1202研究告诉我们安罗替尼可以改变SCLC三线及后线治疗没有药物可用的困境，且口服方便，耐受性好，对于复发难治SCLC的后线治疗意义重大。

　　2. IMpower133研究的成功是否有望改变SCLC的标准治疗模式？

　　程颖教授：SCLC一线治疗的模式在近20年里均无明显改变，而IMpower 133研究的成功，毋庸置疑在SCLC一线治疗的历史上画上了浓墨重彩的一笔。

　　但在关注疗效的同时，我们也要注意，在这个精准医学时代，到底什么样的患者真正的能从维持治疗中获益，有没有一个确切的生物标志物指导治疗？患者的获益是在化疗联合免疫治疗阶段，还是在应用免疫治疗的维持阶段？最终患者是否可获得生存获益？相对于EP方案的廉价，EP+免疫治疗后应用免疫维持治疗，治疗成本昂贵，药物经济学是否合适？这些问题也是在我们改变SCLC治疗模式时必须要考虑的问题。

　　3. 您认为SCLC治疗未来研究的大方向和发展趋势是怎样的？免疫治疗会扮演其中一个重要角色吗？

　　程颖教授：SCLC未来的主流研究方向主要有以下几方面。

　　首先就是目前研究最多并且最炙手可热的免疫治疗，在SCLC的研究中同样是研究的热点，并且扮演着重要的角色。

　　既往免疫治疗在SCLC中开展的研究多为二线或三线及以上，总共有十几项研究，并且样本量均较少。随着今年WCLC报道了IMpower133的研究结果，免疫治疗在SCLC的一线治疗取得突破，且也开展TMB和PD-L1等免疫治疗的生物标志物的探索，Checkmate系列临床研究多选用TMB为预测标志物，而Keynote系列研究则选用PD-L1的表达水平，但无论TMB和PD-L1，对预测SCLC的治疗疗效均非常重要。

　　除了免疫检查点抑制剂以外，还有两种针对DLL3的新型的免疫治疗药物AMG757和AMG119正在进行临床研究。

　　SCLC领域相对比较关注的第二个药物就是Rova-T，DLL3作为Notch信号通路的配体之一，其在SCLC的表达率可以高达80%以上。既往的研究结果告诉我们，对于DLL3高表达的患者，尤其是缓解以后的患者，应用Rova-T治疗可以使患者获得超过7个月的OS，这相比于其他二线治疗药物所取得的疗效是一个大幅的提高。

　　目前这个药物正在开展维持治疗和二线治疗的研究，我们中国也参与了这些研究，正在招募患者中。

　　另外一个在SCLC开展的热门靶向药物——PARP抑制剂，在SCLC中的研究仍然处于早期阶段。开展临床研究的PARP抑制剂主要有Talazoparib、Veliparib、Olaparib，Niraparib，研究多为Ⅰ/Ⅱ期研究，未选择人群，探索性研究发现SLFN11高表达的患者接受PARP抑制剂联合化疗治疗OS更长。

　　除了靶向药物外，化疗药物也有一些新药正在SCLC领域进行探索。今年ASCO会议报道的海洋生物中提取物Lurbinectedin，研究结果显示，在61例可评估疗效患者中，ORR 40%左右，疾病控制率超过70%，中位OS将近1年。

　　基于此结果美国FDA已经于今年批准了该药的孤儿药资格，目前一项在全球范围开展的随机III期试验ATLANTIS正在进行，期待结果公布。