一线阿法替尼进展后使用奥希替尼治疗显示超长生存获益！EGFR突变阳性NSCLC患者的新希望

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　肺癌是我国第一大恶性肿瘤，每年新发肺癌病例达到60多万。过去，晚期肺癌患者多以化疗为主，随着驱动基因的研究和分子检测的进步，靶向治疗逐渐成为具有特定基因突变肺癌患者的一线治疗，其中以表皮生长因子受体（EGFR）突变最常见。在中国大约有50%的肺腺癌患者存在EGFR突变，而在不吸烟腺癌患者中，该比率高达60%-70%[1]。

　　阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），首个不可逆的ErbB家族（如EGFR，HER2，ErbB3及ErbB4）受体阻断剂。不同于第一代可逆EGFR TKI，阿法替尼能与ErbB家族受体不可逆地结合，抑制与癌细胞生长和分裂相关的受体信号传导，使癌细胞不再生长繁殖，从而给患者带来更加持久的生存获益[2]。

　　虽然EGFR TKI类药物都会产生耐药，但是一线使用阿法替尼相比第一代EGFR-TKIs，能够延缓患者耐药时间，并且耐药机制和一代相似，因此一线选用何种TKI和耐药后的治疗决策选择对患者具有重要意义。

　　在9月22日的CSCO会议上，杨衿记教授报告了LUX-Lung 3，6，7研究中一线阿法替尼耐药后并接受后续治疗的患者总生存期状况。令人欣喜的是，一线阿法替尼进展后的患者后续使用奥希替尼，带来了长生存的获益。

　　一

　　EGFR突变阳性NSCLC，一线阿法替尼生存优势显著

　　首先我们来回顾下LUX-Lung 3，6，7研究的研究结果。

　　在LUX-Lung 3[3]（对照组为培美曲塞+顺铂）和LUX-Lung 6[4]（对照组为吉西他滨+顺铂）研究中：

　　相比含铂化疗，阿法替尼显著提高了EGFR常见突变阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）[3，4]和总生存期（OS）[5]。

　　中国亚组分析中，尤其是对EGFR外显子19突变患者，阿法替尼相比化疗显著改善中国Del19突变患者的总生存，中位总生存时间高达15.35个月[6]。

　　LUX-Lung 7[7]研究则直接头对头对比了阿法替尼与第一代EGFR TKI吉非替尼一线治疗EGFR 突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示：

　　相比吉非替尼，阿法替尼显著提高了患者的PFS（11.0 个月 vs 10.9 个月，HR 0.73，P=0.017）和至治疗失败时间（TTF，13.7个月vs 11.5个月，P=0.007）。2年PFS率的比较，阿法替尼是吉非替尼的2倍。

　　在OS（27.9个月 vs 24.5个月，HR 0.86，P=0.2580）数据方面，阿法替尼对比吉非替尼也同样具有优势，从生存曲线上看，阿法替尼已经显示出对比吉非替尼可改善患者总生存的趋势。

　　综合LUX-Lung 3，6，7研究，阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC获益显著。那么一线阿法替尼耐药后，后续治疗该如何选择呢？

　　二

　　71%的患者接受了二线及以上治疗，且EGFR TKI优于化疗

　　本次杨衿记教授就回顾性地分析了在LUX-Lung 3，6，7研究中，EGFR常见突变（外显子19缺失突变、外显子21点突变）NSCLC患者在一线阿法替尼治疗耐药后接受其他治疗的总体生存状况。

　　需要明确的是：所有患者的后续治疗方案由其对应的主治医生决定；前瞻性收集数据作为随访研究资料；中断阿法替尼治疗时不要求进行活检。LUX-Lung 3，6数据截止时间为2016年3月25日，LUX-Lung 7数据截止时间为2017年8月20日。

　　下面这张图为常见EGFR突变NSCLC患者在一线阿法替尼治疗耐药后，后续治疗的分布情况。

　　图1 常见EGFR突变NSCLC患者阿法替尼一线治疗耐药后的后续治疗

　　可以看到，阿法替尼一线治疗后，71%的患者（394名）接受了后续治疗。在二线治疗中，46%的患者接受了含铂化疗，7%的患者接受了单药化疗、9%的患者接受了第一代EGFR TKI，剩余10%的患者接受其他疗法。

　　在不同国家患者接受二线治疗的比例分析中，214例中国患者，64%接受了二线及以上治疗。

　　那么，患者接受后续治疗的中位持续时间分别如何呢？

　　图2 一线阿法替尼治疗后，后续治疗的中位治疗时间

　　图3 一线阿法替尼治疗后，EGFR突变亚型对后续治疗中位时间的影响

　　接下来我们主要看二线治疗选择：

　　图2显示，在二线治疗中，含铂化疗的中位治疗时间是2.9个月（约4个周期），单药化疗的中位治疗时间为1.4个月，第一代EGFR TKI单药治疗的中位治疗时间为5.7个月。

　　图3显示，外显子19缺失突变和外显子21点突变对后续治疗没有显著影响。

　　三

　　飞跃式生存获益！一线阿法替尼进展后接受奥希替尼治疗带来长生存获益

　　在LUX-Lung 3，6，7研究中，一线接受阿法替尼后续接受奥希替尼（任意线数）的患者共有37例，其中27%的患者在二线即接受奥希替尼治疗。

　　奥希替尼的中位治疗时间如何，会不会带来惊喜？

　　图4 一线阿法替尼治疗后，后续接受奥希替尼的治疗时间

　　从上图我们看到：

　　一线阿法替尼治疗后，后续奥希替尼的中位治疗时间达到了20.2个月！

　　值得注意的是，其中有10例患者，在一线阿法替尼治疗进展后二线使用奥希替尼治疗，中位PFS-2†达到53.3个月。（†自阿法替尼治疗开始到奥希替尼最后一次用药）

　　阿法替尼进展后使用奥希替尼的生存获益似乎不可小觑。

　　接下来我们看看所有一线阿法替尼治疗后接受过奥希替尼治疗的患者的总生存状况。

　　图5 一线阿法替尼治疗后，后续接受奥希替尼治疗的患者的OS曲线

　　很显然，图5中一线阿法替尼治疗进展后接受奥希替尼治疗的患者生存数据十分优越，中位随访4.7年后，中位OS时间尚未达到。

　　我们知道，LUX-Lung 7研究是阿法替尼与第一代EGFR TKI吉非替尼头对头的对比研究。那么，阿法替尼进展后用奥希替尼与吉非替尼进展后用奥希替尼，结果又孰优孰劣呢？来看下面研究结果。

　　图6 LUX-Lung 7研究中，阿法替尼和吉非替尼治疗后序续使用奥希替尼的患者OS曲线

　　截至2017年8月，阿法替尼中位随访时间为52.8个月，吉非替尼中位随访时间为56.0个月。两组的OS数据均十分优越，中位OS均未达到。从生存曲线看，阿法替尼用于一线似乎优于吉非替尼。

　　后续生存结果如何，我们期待研究的进一步随访。

　　三

　　总结研究：一线阿法替尼进展后，后续接受相关治疗生存潜力可期

　　最后，我们再梳理一下本次报告的主要结果。

　　在LUX-Lung 3，6，7研究中，大多数（71%）EGFR突变阳性NSCLC患者在一线阿法替尼治疗后接受了后续线治疗，为含铂化疗、单药化疗、第一代EGFR-TKI及其他治疗。

　　在接受后续治疗的患者中，其中37例患者后续接受了奥希替尼治疗，这部分患者接受奥希替尼的中位治疗时间长达20.2个月；尤其是其中10例一线接受阿法替尼治疗二线接受奥西替尼治疗的患者，中位PFS-2 †达到了53.3个月。这些数据让人雀跃！

　　不过，研究者也指出，由于样本量较小，这一结论仍需要进一步验证。但毋庸置疑的是，一线使用阿法替尼相比第一代EGFR-TKIs，能够延缓患者耐药时间，并且耐药机制和一代相似，进展后二线使用奥希替尼，能够带来53.3个月的PFS-2 †获益，这种顺序治疗策略无疑是打开长期生存大门的新钥匙。

　　参考文献

　　[1] 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）. 中华结核和呼吸杂志2014年3月第37卷第3期.

　　[2] Afatinib( 阿法替尼) 治疗非小细胞肺癌的研究进展. 中华肺部疾病杂志(电子版) 2012年8月 第5卷第4期.

　　[3] Sequist LV， et al. J Clin Oncol 2013;31：3327–34.

　　[4] Wu Y-L， et al. Lancet Oncol 2014;2：213–22.

　　[5] Yang JC， et al. Lancet Oncol 2015;2：141–51.

　　[6] Xu CR，et al. 2017 CSCO Poster B0858.

　　[7] Park K， et al. Lancet Oncol 2016;5：577–89.