干货！结直肠癌腹膜转移诊治进展与争议 | CSCO2018

　　作者丨中山大学肿瘤防治中心肿瘤科 青青子衿

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　在2018年CSCO年会上，复旦大学附属肿瘤医院的蔡三军教授结合国内外的多项研究给我们分析了目前结直肠癌腹膜转移诊断与治疗的最新研究进展。

　　众所周知，转移性结直肠癌的组织器官分布主要是肝脏、肺和腹膜，其中腹膜转移约占27%，在晚期结直肠癌的临床诊治中非常常见。2018年的NCCN指南对结直肠癌腹膜转移分期进行了修订和细化，把结直肠癌腹膜转移定为M1c期，在TNM分期中认定为IVc期，这在指导结直肠癌治疗中有重要的意义。

　　不同部位的转移性结直肠癌患者的预后也明显不同，其中肺转移的患者生存预后较好，其次是肝转移，腹膜转移患者的预后较差，5年生存率只有10%左右。

　　蔡三军教授从诊断评估、术前化疗、手术、腹腔化疗、腹腔热灌注化疗、术后化疗、姑息治疗几个方面对于结直肠癌腹膜转移的多学科综合治疗进展进行了阐述。

　　一

　　诊断和评估

　　诊断

　　影像学：CT、MRI、PET/CT、超声

　　手术探查、腹腔镜、荧光显像

　　肿瘤抗原：CEA、CA199、CA125

　　病理：细胞学，组织病理学

　　严重程度评估

　　腹膜播散癌指数（PCI评分）：根据分布范围和大小

　　腹膜、脏器累及情况

　　对于结直肠癌腹膜转移的影像学评估方法，除了传统的CT、MRI，腹盆腔增强MRI及全身弥散MRI的诊断效果更好一些。Low RN、Espada以及Michielsenk等进行的三项研究均证明了全身弥散MRI要优于其他诊断方法，其准确度分别为88%、91%、91%。

　　另外，蔡教授团队进行一项研究，比较全身弥散MRI诊断结直肠癌腹膜转移与外科手术探查明确诊断两者的一致性。研究发现，全身弥散MRI在检测小的转移灶时可能存在过度诊断，在转移结节灶比较大的晚期患者中，两者具有高度的一致性。

　　而PET/CT更适合用于非粘液腺癌的诊断，超声可用于诊断腹水。

　　PCI评分是目前腹膜转移的一个重要的评分方法，来确定其严重程度。该评分根据转移灶的位置分为13个区，根据转移结节大小又分为0-3四个等级，根据影像学表现及损伤程度对其进行总的评估。

　　腹膜表面肿瘤严重程度评分（PSDSS评分）是根据临床症状、PCI评分、组织学情况进行汇总计算总的评分，但目前该评分在临床中应用较少。

　　二

　　多学科综合治疗

　　总治疗原则

　　对于能够完全切除的病灶行完全减瘤术，对于较大病灶行病变脏器+腹膜切除术；

　　对于微小腹膜病灶，腹腔化疗及腹腔热灌注化疗是可行的；

　　对于癌细胞扩散的全身病灶行全身化疗及靶向治疗。

　　手术切除的完整性对结直肠癌患者的预后有重要的预测作用，手术切除的完整性用CCS 0-3级来评估：

　　CCS-0：无肉眼可见肿瘤；

　　CCS-1：残留肿瘤小于2.5mm；

　　CCS-2：残留肿瘤2.5mm-2.5cm；

　　CCS-3：残留肿瘤大于2.5cm 。

　　CCS 0/1可认为肿瘤完全切除，CCS-2/3认为肿瘤不完全切除。有研究发现术后CCS-0/1患者的5年生存时间要明显长于CCS-2/3的患者。

　　手术后的患者要面临腹腔化疗，目前腹腔化疗的种类有哪些？

　　液体介质的腹腔化疗包括常温腹腔化疗和腹腔热灌注化疗（HIPEC），而HIPEC又包括灌注液加热后直接灌注化疗、腹腔灌注液内生场持续加热灌注化疗、微波加热持续升温腹腔灌注化疗和高精度持续循环热灌注化疗；

　　气体介质的腹腔化疗，如加压腹腔内气溶胶化疗，但目前在临床中较少应用。

　　HIPEC的优势有哪些呢？其具体优势主要体现在以下几个方面：

　　腹腔化疗药代动力学：腹腔局部高浓度，外周血浆浓度低，全身毒性反应小。

　　热疗的杀伤作用

　　热疗的增敏效应：增加化疗药物对肿瘤组织的穿透力，增强化疗药物的细胞毒作用。

　　灌洗的机械冲刷作用：将热量和化疗药物均匀地传递到腹腔各个部分，去除坏死组织和血凝块，减少腹腔组织捕获游离肿瘤细胞的可能

　　全腹腔的灌洗作用

　　HIPEC在卵巢癌腹膜转移MDT模式中的价值已被确立。一项研究显示在卵巢癌腹膜转移的患者中应用HIPEC与不用HIPEC两者OS相差11.8个月，应用HIPEC患者的生存期明显长于未应用HIPEC的患者。

　　那HIPEC在大肠癌腹膜转移中有怎样的价值呢？荷兰的一项RCT研究比较了应用减瘤术+HIPEC+全身化疗 vs 全身化疗治疗大肠癌腹膜转移患者的预后，结果显示，两者中位OS分别为22.3月 vs 12.5月，差异有统计学意义。另一项PRODIGE 7研究比较了减瘤术+HIPEC+全身化疗vs 减瘤术+全身化疗，结果显示，两组患者OS与RFS基本一致，生存预后无明显差异。

　　但进行亚组分析时发现当PCI评分为中度（11-15分）时，应用HIPEC患者的OS为41.6个月，未应用HIPEC患者的OS为32.7个月，两者相差9个月，差异有统计学意义。该项研究也提示HIPEC可能在PCI评分较低的患者中意义不大，但在中度评分的患者中能够使其生存获益，这也对结直肠癌腹膜转移的个体化精准治疗具有一定的指导意义。

　　蔡三军教授总结目前结直肠癌腹膜转移的相关研究给我们带来的启示：

　　（1）外科完全减瘤术至为重要，明显延长患者的生存期，这是单纯全身治疗或HIPEC无法达到的疗效；外科手术的适应证为PCI<25并且能够达到完全减瘤术。

　　（2）HIPEC可能仍然具有生存获益：

　　对于PCI 11-15的患者减瘤术+HIPEC优于单纯减瘤术；

　　PCI 11-15的患者减瘤术+HIPEC的生存预后与PCI 1-10 患者行减瘤术+/-HIPEC相当；

　　HIPEC的适应证主要是中等程度的腹膜转移（PCI 11-15），非常局限的腹膜转移癌不一定获益，但HIPEC可能弥补潜在遗漏的小病灶；

　　广泛的腹膜转移癌很可能无法从HIPEC中获益。

　　目前结直肠癌HIPEC药物的种类有哪些呢？

　　目前国内外常用于用于结直肠癌腹腔化疗的种类主要有丝裂霉素、铂类、雷替曲塞、伊立替康、贝伐单抗等。在我国《2017年结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见》中推荐的药物有顺铂、奥沙利铂、丝裂霉素、洛铂、雷替曲塞等，根据目前临床试验结果来看，在预后和术后并发症方面，上述药物之间无明显差异。

　　然而，在不同国家之间，HIPEC的药物选择及方式也不同。

　　美国是应用丝裂霉素，温度为42℃，作用时间为90分钟；法国是应用奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶，作用时间是30分钟。蔡三军教授团队研究了雷替曲塞在HIPEC中的作用，初步研究结果显示雷替曲塞在43℃时控制肿瘤的效果最好。

　　对于腹膜转移合并肝转移是否是手术的禁忌证呢？

　　2014年的一项研究显示腹膜转移合并肝转移接受手术切除的患者仍有25%的5年生存率。另一项研究发现，在较为局限的腹膜转移合并肝转移中，PCI<12并无肝转移时预后效果最好，PCI<12并且肝转移灶<3个时仍有30%的5年生存率，即使是PCI>12并且肝转移灶>3个也还有超过10%的5年生存率。所以即使存在腹膜转移合并肝转移的情况下积极的外科治疗还是有必要的。

　　同时，在2016年ASCO上报道了一项结直肠癌腹膜转移合并肝转移的根治性治疗的研究。研究纳入146例患者接受了肝切除术+腹膜减瘤术+HIPEC，结果示患者的5年生存率达到20%，取得令人满意的效果。

　　而且，2018年PSOG1年会上，一项研究回顾性的分析了570例结直肠癌腹膜转移合并肝转移接受了腹膜减瘤术+HIPEC+肝切除，结果同样鼓舞人心，患者的5年生存率达到了37.8%。

　　对于接受根治性手术的患者，术后辅助全身化疗有无生存获益呢？有研究证实了结直肠癌腹膜转移接受根治术的患者术后行辅助全身化疗在OS和RFS中均有明显获益，因此术后辅助化疗也是必不可少的。

　　术前新辅助全身化疗有无生存获益呢？Passot 2012、Ceelen 2014、Baratti 2014等多个研究的结果并不一致，有的认为可以改善患者生存预后，有的认为对患者的生存无影响。因此，对于结直肠癌腹膜转移患者根治术前的新辅助化疗的应用目前尚存在争议，值得进一步而研究证实。

　　对于晚期的结直肠癌腹膜转移的患者，姑息性化疗联合靶向治疗的效果如何呢？CAIRO研究显示贝伐单抗联合化疗患者的OS和PFS均存在获益。

　　最后，蔡三军教授结合NCCN、ESMO指南及专家共识总结了结直肠癌腹膜转移的规范治疗：

　　美国NCCN指南建议对于能够行R0切除的患者应行腹膜转移癌根治术，术后+/-HIPEC；

　　ESMO指南提出腹膜减瘤术+HIPEC正在成为可接受的标准治疗；

　　日本的JSCCR指南要求符合手术条件的患者腹膜减瘤术尽量要做，而对HIPEC没有过多要求；

　　中国的专家共识认为腹膜减瘤术+HIPEC是结直肠癌腹膜转移的标准治疗，尤其是年龄在20-75岁，KPS评分>70分的患者。