卵巢癌化疗耐药后，如何另辟生路？

　　我们都清楚卵巢癌一旦复发，就是化疗不息、生命不止，只要是常规治疗，早晚都会走到耐药这一步。那么化疗耐药了，就真的没救了吗？就我目前掌握的知识看起来，有三种挽救途径。

　　一

　　更换其他的化疗方案

　　TC方案耐药后，如果选择化疗，个人认为应首先考虑脂质体阿霉素+奥沙利铂+异环磷酰胺的化疗方案。

　　① 紫杉醇和脂质体阿霉素的药理不同，在2017版指南中，脂质体阿霉素已跻身一线方案；

　　② 奥沙利铂与卡铂、顺铂无交叉耐药，是一代、二代铂耐药后的首选铂类药物；

　　③ 异环磷酰胺能够在一定程度上抑制调节性T细胞（treg），促进特异性肿瘤免疫发挥作用（此方案是某妇瘤科大咖的得意之作，是目前我所了解的，一线方案耐药后，有效率最高的二线方案）。

　　如果患者经济条件不佳，也可以考虑吉西他滨+奥沙利铂或紫杉醇周疗（较高的循证医学证据）、吉西他滨周疗（病友实际使用效果较好）等，但如果连续两个药理不同的化疗方案无效，就应果断放弃化疗——NCCN指南明确指出，连续两个化疗方案无效，再次治疗有效的可能性就很低了。

　　因此，医生们千万不要跟化疗死磕，都耐药了，哪里还能磕得死肿瘤？磕得死的只有患者。

　　二

　　方兴未艾的靶向治疗

　　卵巢癌可能有效的靶向药包括尼拉帕尼、奥拉帕尼、雷卡帕尼、AZD1775、西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼、贝伐单抗等。药物很多，但靶点只有三个：BRCA1/2、P53、和V靶点。

　　多数医院的“独门绝技”就是患者铂耐药后，再化疗时上点贝伐单抗。这个方案就不必多说了——初次使用多数有效，毕竟血管抑制类靶向药能够梳理肿瘤杂乱的血供，让化疗药物更顺畅的流通，再加上靶向药本身也有一定的效果。

　　如果有BRCA胚系突变的话，就直接推荐患者吃奥拉帕尼，铂敏感期用于维持治疗，PFS能高达30.2个月；如果属于浆液型且没有BRCA突变的话（多数患者没有BRCA突变），可以联合吃奥拉帕尼+西地尼布（有无突变中位PFS均为17.7个月），或者尼拉帕尼（有突变的中位PFS为21个月，无突变则为9.3个月）。

　　但值得注意的是，铂耐药的情况下，服用靶向药很难达到上述这种理想的PFS，特别是奥拉帕尼和尼拉帕尼的靶点一致，是否存在交叉耐药的情况，目前没有相关统计数据，无法预测。

　　因此，个人建议，如果患者服用靶向药的时间超过了1年，可以再次尝试化疗（无铂期越长，再次化疗的有效率越高），通过靶向药和化疗轮换使用的方式，尽量延长患者的生存期。有研究显示，部分PARP抑制剂耐药后，不影响后续化疗效果。

　　另外，AZD1775（针对P53突变，大多数卵巢癌患者有此突变）联合化疗的效果也令人鼓舞，在某专门针对卵巢癌的二期临床试验中，招募了24名对铂类药物完全耐药、且P53突变的卵巢癌晚期患者，让他们接受3周一疗程的AZD1775联合卡铂治疗，结果显示，总的有效率为43%，其中包括6%的病人肿瘤完全消失，有1人已经维持了42个月，迄今未见复发。

　　最后，我提供一个铂耐药后最经济的靶向方案：帕唑帕尼+环磷酰胺（译文来源于“协和妇产科文献月报”）。某多中心1期临床试验（n=16）显示，在复发的、铂耐药的上皮性（绝大多数卵巢癌患者为上皮性）卵巢、腹膜或输卵管癌中，每天口服50mg的环磷酰胺和400-800mg的帕唑帕尼（研究结论推荐600mg），中位PFS和OS分别为8.35个月和24.95个月，无论是数据、还是性价比，都远胜贝伐单抗联合化疗的6.8个月和16.6个月。

　　三

　　火爆全球的PD-1抑制剂

　　目前，关于卵巢癌使用PD-1的临床数据较少。以PD-1抗体（nivolumab）的二期临床为例，共招募了20名铂耐药的卵巢癌患者，结果显示，总的疾病控制率（DCR）为45%（9/20），其中包括了2名患者完全缓解，中位总生存期为20个月。

　　但值得注意的是，该研究纳入的80%患者存在PD-L1的高表达，但是这些高表达的患者中，却有87.5%的人对治疗无应答，这说明，与其它癌种不同，卵巢癌的PD-L1表达与PD-1疗效很可能并非正向关系（T细胞分泌的γ干扰素影响PD-L1表达？），而多数卵巢癌病友的实际使用情况也支持这一结论。

　　那么，什么类型的卵巢癌患者适合使用PD-1呢？根据现有的线索，如果患者经济条件一般，那就做一个MSI或MMR（两者一致率＞90%），如果经济条件好，那就干脆做一个TMB（MSI可视为TMB的亚组），如果属于微卫星不稳定（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H），可能使用PD-1更容易受益。

　　FDA已批准PD-1抑制剂可用于所有MSI-H/dMMR的实体瘤患者。因此，如果本院病理科有条件，建议为所有的复发风险较高的卵巢癌患者追加检测MSI，少数阳性患者有可能通过PD1彻底治愈。

　　在ASCO2015报道的一项1b期研究中，筛选出了75名难治型或复发型卵巢癌患者，接受了Avelumab治疗（10mg/kg，2周/次），总的疾病控制率为54.7%，有效率为14.7%，包括2名完全缓解。治疗亚组的研究显示，低肿瘤负荷（不大于58mm）、既往治疗次数少（不大于1次）、铂敏感的患者有效率高。

　　那么，根据这个研究，我们在什么情况下使用PD1最可能受益呢？答案显而易见，在不考虑经济因素的前提下，第一次手术后（低肿瘤负荷），一旦化疗有效（既往治疗次数少、铂敏感），可能就是卵巢癌使用PD-1的最佳时期。如果经多线化疗耐药，且属于MSS，这个时候再使用PD-1进行挽救性治疗，有效的可能性就微乎其微了。

　　另外，鉴于国产PD1可能于2018年底上市，且价格亲民，我们很快就能接触到它，因此，我再多谈一些关于PD1的临床观察。

　　一是需要6个疗程后再评价疗效，免疫治疗不同于化疗和靶向，靶向药一般2-3周就能见效，但PD1起效时间较长，一般需要2-3个月的作用时间。

　　二是临床中“假进展”并不鲜见，经常有患者使用PD1后出现淋巴“假转移”和病灶“假增大”，有时是因为免疫细胞在病灶周围聚集导致影像误判，笔者曾接触过一位患者，连续5次PD1，病灶依然进展，但在第六针迎来了肿瘤缩小，目前患者已CR。

　　三是评判疗效标准，可以参考肿瘤是否缩小，肿标是否下降，症状或体感是否改善，PET CT代谢是否降低。但有且仅有肿瘤缩小方可视为治疗有效的金标准。近日也有研究指出，治疗前后，患者体内白介素8浓度降低超过9.2%，可以判断PD1治疗有效，特异性超过90%（n=63）。

　　四是PD1疗效预测线索，除了MSI和TMB有全癌种的指导意义外（PDL1表达情况对部分癌种并不适用），也可以通过其他一些线索推断，如CD8+T细胞数量越多，PD1有效率越高；另外，多个抑癌基因突变与TMB和PD1疗效呈正向关系，如：POLE、BRCA1/2、KRAS、TP53等，但与之对应的是，多个驱动基因突变与TMB和PD1疗效呈反向关系，如：ALK、EGFR等。我们要知道，家族性遗传肿瘤患者往往携带抑癌基因突变，因此，此类患者使用PD1可能比普通患者群有效率更高，但仅可作为参考，并不能作为临床依据。

　　五是联合治疗。目前，各个癌种均在探索PD1联合治疗策略，卵巢癌可以借鉴和参考的有：PD1+化疗，PD1+靶向，PD1+放疗/介入，联合治疗是为了追求1+1＞2的协同效果，无论是放疗、化疗、靶向，都有释放肿瘤抗原的作用，能够促进特异性免疫增效，特别是放疗，个人认为PD1+放疗将在各类联合方案中展现出一骑绝尘的风采，《柳叶刀》发布的重磅研究结果显示：接受过放疗的非小细胞患者再使用PD1与仅使用PD1的非小患者，联合放疗组的PFS翻倍。但是联合放疗要注意免疫性炎症，放疗照射到哪里，哪个器官出现免疫性炎症概率就会增大。以上联药方案均可以考虑再联合来那度胺（来那度胺可视为沙利度胺的升级版），来那度胺是一个特殊的药，可调节肿瘤免疫，并且具备一定的V靶点功能（抑制肿瘤血管生成），甚至有恶病质患者通过沙利度胺或来那度胺单药而逆转恶病质的个案。

　　六是用药剂量和用药时间，需要特别指出的是，PD1不一定非要严格按照说明书的指导剂量使用，以BMS的O药为例，说明书的使用方法是3mg/kg或240mg的固定剂量，但事实上2mg/kg已足够使用。其实早在2010年的JCO杂志上已有研究显示，1mg的药物稳态浓度与3mg、10mg无明显差异，且高剂量组并未展现出明显的疗效优势。DP1起效后，可酌情减少剂量、延长使用间隔；当治疗实现CR后，建议患者至少巩固使用半年以上时间，最好用满2年。但目前也有前瞻性临床显示，PD1用满1年后的患者，停药组与继续使用直至疾病进展组之间，PFS存在显著差异，但2年生存率无统计学差异。这就带来了一个衍生问题，是否PD1一旦有效，停药与不停药的患者之间，OS无明显差异？

　　不要跟化疗死磕

　　虽然这一节谈的是化疗耐药该如何另辟生路，但是我希望医生们要珍惜并保护患者的铂敏感，千万不要一个劲儿的跟化疗死磕，直到走投无路了才考虑靶向药或PD-1抑制剂。

　　很多妇科医生都认为“既然化疗有效干嘛用靶向药？”“靶向药是化疗耐药了再考虑的”。如果从血管抑制类靶向药（贝伐单抗、阿帕替尼等）上来考虑，这一点是没有问题的，但现在，我们已经有了PARP抑制剂这一“新式武器”。

　　从数据来看，铂敏感期的复发性卵巢癌，无论是奥拉帕尼30个月的中位PFS（BRCA胚系突变型），还是奥拉帕尼+西地尼布17.7个月的中位PFS（BRCA野生型），都是化疗所难以企及的，但是这些靶向药的PFS都有个前置定语——铂敏感。

　　从广大病友的实际使用上来看，许多BRCA胚系突变丰度颇高的卵巢癌患者，经多线化疗失败后，再使用奥拉帕尼、尼拉帕尼或者奥拉帕尼+西地尼布进行挽救性治疗，PFS往往只有短短的三四个月，目前我观察到的有效的患者，最短的耐药记录为2周。

　　因此，对于复发性卵巢癌患者来说，【化疗+（铂敏感期）靶向+化疗……】的OS＞【化疗、化疗……+（铂耐药期）靶向】的OS。

　　综上所述，靶向药并非多线化疗失败后的救命稻草，而应在铂敏感期用于维持治疗。有条件的医院可以考虑开展一个铂敏感期“先靶向后化疗”VS“先化疗后靶向”的双臂临床研究，无论结论如何，都将是一篇高质量、高引用率的SCI。

　　上面这一段可能有点绕脑子，那么我振聋发聩的喊一声：“请不要再固执地认为‘靶向药是化疗耐药后再用’的鬼话了，好药要先用！”

　　而PD-1抑制剂更应先用。在近期闭幕的欧洲肿瘤学年会（ESMO）上，公布了一条爆炸性的消息：在非小细胞肺癌接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病进展就将PD-1抗体用于预防性治疗，PFS相较于对照组延长3倍；而《新英格兰医学杂志》公布的PD-1抗体用于恶黑患者术后防复发治疗，同样大幅降低了复发风险。

　　尽管卵巢癌的数据尚未完善，但免疫抑制剂不同于靶向药，PD-1抗体针对各类癌种无论是作用原理、还是作用靶点，都是完全一致的，就患者利益最大化的角度，我们是否应该将PD-1抑制剂的优先度提前一些？这一点非常值得妇瘤科医生关注。