比AFP更敏感！中山大学徐瑞华团队破获肝癌早期“身份指纹”

　　一直以来，医生们都希望能够在血液中寻找到合适的肝癌早期诊断标志物，提高肝癌早期患者的就诊率，但现有的肝癌标志物甲胎蛋白（AFP）其敏感性只有60%左右，也就意味着如果仅依赖AFP作为早期诊断标志物，100个肝癌患者中将有40个漏诊。

　　如何减少早期肝癌筛查的漏诊率？中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长徐瑞华教授与美国加州大学圣地亚哥分校的张康教授一同带领的中美科学家团队破解了这项众多科学家一直想攻克的世界性难题——通过检测少量血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）特定位点甲基化水平，对肝癌进行早期诊断及疗效和预后预测的新方法。

　　研究成果在国际顶级的科学杂志发表

　　据悉，这一研究成果已发布在国际学术杂志《Nature Materials》上，研究称这种新方法与原来常规的甲胎蛋白检测相比，将肝癌的漏诊率降低一半以上，能帮助医生发现更多的早期肝癌患者。

　　中国早期肝癌患者就诊比例小于10%

　　肝癌一直以来被称为“癌中之王”，归咎于其高发病率和死亡率，据2015年统计资料表明，在中国肝癌新发和死亡病例占全世界的50%以上，造成的生命损失和公共卫生负担可谓触目惊心。

　　“如果肝癌患者能够早期获得诊断治疗，5年生存率可达到50%以上，但现实情况是早期患者就诊比例＜10%。”徐瑞华教授表示，主要原因是肝癌起病隐匿，患者一旦出现临床症状，病情往往已经处于中晚期而失去根治性治疗的机会，预后极其凶险。

　　为了及早发现肝癌，检测血液中的肿瘤标志物—甲胎蛋白（AFP）成为了近年来被推荐使用的最为广泛的早期筛查和诊断方法，因为在肝癌早期或在亚临床期，肝细胞会分泌甲胎蛋白进入血液，测定血液中的甲胎蛋白含量升高（超过20ng/ml）便可提示是否患有肝癌。“但可惜的是AFP敏感性只有60%左右，这就意味着如果仅依赖AFP作为早期诊断的标志物，100个肝癌患者中将有40个会漏诊。”徐瑞华指出，因此急需一种更具敏感和特异性的标志物，来减少早期肝癌患者的误诊率。

　　徐瑞华教授与研究团队部分成员

　　张康教授与研究团队部分成员

　　ctDNA甲基化标志物比AFP更敏感，早期肝癌漏诊率降低一半

　　血液循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞新陈代谢的产物。肿瘤细胞与正常细胞一样会进行新陈代谢，凋亡坏死的肿瘤细胞会降解为DNA片段进入血液，形成ctDNA。正是ctDNA的出现，为筛查和监控肝癌提供了新的渠道。“由于其携带有与原发肿瘤相一致的甲基化改变，理论上可以利用ctDNA的甲基化谱对肿瘤进行早期诊断。”徐瑞华说道。

　　以中山大学徐瑞华教授为首的中国科学家和以加州大学圣地亚哥分校张康教授为首的美国科学家团队密切协作，经过艰苦的探索，先后攻克了稳定提取微量ctDNA、提高重亚硫酸盐转化效率、靶向甲基化PCR扩增及测序、海量数据的统计学分析处理等一个个技术壁垒，终于从40多万个候选位点中分别寻找到10个早期诊断和疗效相关以及8个预后相关的位点，就像是破获了肝癌的“身份指纹”，让即使是很早期的肝癌病灶也无所遁形。

　　徐瑞华介绍，这10个早期诊断位点的甲基化水平在总共1098例肝癌患者和835例健康人的研究人群中显示出高达84.8%的诊断敏感性和93.1%的特异性，还能准确的预测肿瘤的分期、疗效和复发。

　　这意味着利用这一方法，肝癌患者的漏诊率将比AFP降低一半以上，早期肝癌患者及时确诊以后，将更有机会接受根治性治疗，其预后将得到极大的改善。而利用8个预后相关位点的甲基化水平则能准确的预测不同患者的生存和预后，有利于指导医生对不同的患者进行更为个体化的精准治疗，例如对预后良好的患者避免给予过度治疗，而对复发高危患者则给予更为积极的辅助治疗等。

　　几毫升血即可查早期肝癌，10月中旬广州首先应用

　　徐瑞华表示，这一新方法与传统的肝癌诊断技术相比具有明显的优越性，首先是简便快速，仅需抽取几毫升的血液即可完成检测，患者可避免活检创伤和放射性辐射；其次是诊断敏感性和特异性更高，误诊和漏诊率大大降低；再次可以实时监测肿瘤的疗效，并早于常规影像学检查数周乃至数月发现肿瘤的复发；最后是经济性，尤其是在大规模肝癌筛查中的应用，能够节约大量宝贵的医疗资源。

　　据39健康网了解到，目前肝癌ctDNA甲基化诊断试剂盒的研发已经取得实质性的进展，预计10月中旬将首先在中山大学肿瘤防治中心应用。针对的检测对象重点是具有肝癌的高危因素，如既往有肝炎肝硬化病史，有肝癌家族史，或既往罹患肝癌接受了手术等治疗的人群，进一步会推广到进行常规防癌体检的人群。

　　此外，徐瑞华和张康教授领导的团队将继续研究ctDNA甲基化标志物在结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他严重威胁人民健康的常见肿瘤中的应用，力求为这些肿瘤的筛查、诊断、疗效监测与预后预测提供新的有效手段，在造福更多肿瘤患者。（通讯员：黄金娟、余广彪、欧晓芳；图片摄影：杨森）