马军：恶性淋巴瘤免疫治疗的进展

　　亚洲地区一直以来都是淋巴恶性肿瘤的高发地，据统计，2008年-2015年我国淋巴恶性肿瘤的发病率为19/10万，而随着年龄化的加重，发病率将呈现持续上升的趋势。如何治疗恶性淋巴瘤？在第十届“CSCO-南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛上，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授介绍，未来恶性淋巴瘤治疗存在五大关键问题，也是血液肿瘤专家们在未来研究的突破口。

　　血液肿瘤诊断的精准化之路

　　马军介绍，目前血液肿瘤的诊断已经从临床表现-细胞形态-细胞遗传-细胞免疫-分子生物，进入到基因组学多组学，相应的血液肿瘤治疗，从粗放化疗到个体化精准治疗。

　　1946年发现氮芥对白血病和霍奇金病有效，1948年应用甲氨蝶呤治疗白血病获得缓解，1960年费城染色体的发现开启分子靶向治疗之门，1975年单克隆技术产生，单抗靶向药物雨后春笋，1997年Rituximab成为FDA获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体，2001年甲磺酸伊马替尼获准用于慢性粒细胞性白血病治疗；慢性粒细胞白血病的TKI时代，一种慢性病，如高血压、糖尿病，2013年FDA比准Ibrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤，同时，2014年批准了治疗新诊断的CLL，2014年学业肿瘤的10种分子靶向新药中，有四种通过FDA审批。

　　未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题

　　（1）能否发现新的可治疗的基因异常？

　　马军介绍：2000年，通过基因表达分析将DLBCL分成预后有显著差异的GCB型和ABC型；2003年，通过基因表达分析针对ABC亚型不同通路的异常给予相应的治疗；2015年，我国研究者应用外显子测序技术对25例NK/T细胞淋巴瘤进行分析，发现体细胞突变主要发生在DDX3X、抑癌基因（TP53和MGA）、JAK-STAT-信号通路分子（STAT3和STAT5B）和表观修饰因子（MLL2、ARID1A）、EP300和ASXL3）；2015年，国外研究者应用外显子和全基因组DNA测序和RNA测序对40例皮肤T细胞淋巴瘤进行分析，发现17个基因的突变与皮肤T细胞淋巴瘤的发病相关。

　　（2）如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？

　　细胞、基因/基因组变异的异质性表现在个体间异质性、瘤灶内异质性、瘤灶间异质性、转移灶内异质性，造成肿瘤的转归不同。有研究显示，分子异质性较强的患者相对容易复发。时间的异质性带来了肿瘤细胞异质性的树干树枝树叶假说，非常复杂，也使得攻克肿瘤非常困难。

　　（3）恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗

　　迄今，FDA已批准了4个免疫检查点抑制剂：ipilimumab（抗CTLA-4）、nivolumab（抗PD-1）、pembrolizumab（抗PD-1）和atezolizumab（抗PD-L1），带来了超越传统治疗的疗效，延长了复发和生存时间。Pembrolizumab治疗复发/难治霍奇金淋巴瘤（HD）两年，临床观察发现，CR率21%，PR率45%，ORR 66%；nivolumab治疗抗CD30～PBSCT复发/难治HD，CR率26%，PR率66%，2年OS率87%，2年PFS率85%。应开展“单药vs.单药”、“单药vs.联合治疗”的新的临床研究，积极探索最大化的总体获益。

　　（4）是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？

　　现在还没有办法，还有待于将来的基因分析技术的发展。

　　耐药再耐药的无穷循环？肿瘤异质性是靶向药物耐药的主要原因之一。分子靶向药物的关键问题是靶抗原的选择，需要满足以下几个条件：①特异性，仅在肿瘤细胞中表达；②表达稳定均一、不产生分泌型抗原；③参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节；④结合后不会出现明显的脱落。

　　（5） 微环境：可能的突破口

　　肿瘤微环境中包括三大特征：免疫细胞、器官特异、血管生成，以后是否会出现抗血管生成治疗？免疫治疗：不仅仅是PD1和PDL-1？（通讯员：朱钦文、吴佳仪）