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李宇红:胃癌晚期治疗能否依靠靶向药物?

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2015-03-10 19:05:2439健康网

  在最新的流行病学数据显示,中国每年新发胃癌40万例,已成为仅次于肺癌的第二大健康杀手,预计至2015年,我国胃癌的发病率还将以1.6%的幅度攀升。可怕的是,高发病率的背后死亡率也高达我国恶性肿瘤的第三位,中山大学附属肿瘤医院内科李宇红教授在近日举行的“POST ASCO GI 2015”会议上表示,主要因为我国约有40%的胃癌患者在确诊时已为晚期,而晚期胃癌患者的5年生存率仅为5% ,晚期胃癌患者如何延长生存期,目前国际上的专家把目光放在了靶向药物的研究上。

  

李宇红

  专家介绍:李宇红,从事肿瘤内科临床工作十多年,尤其在消化道肿瘤、鼻咽癌淋巴瘤治疗方面有较丰富的经验。近年来,主要投身消化道肿瘤和鼻咽癌的临床和研究工作,主持和参加广东省科技计划项目、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、国家863等多项基金项目。公开发表论文100余篇,其中近5年来以第一作者或通讯作者在《ClinicalCancerResearch》,《Cancer》,《JTranslMed》等杂志发表SCI论文近10篇。现任广东省抗癌协会食管癌专业委员会常委,中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员。

  目前以酪氨酸激酶信号通路为靶点的药物研制成为热点

  近年来,随着分子病理检测技术的发展以及靶向药物的大量使用,胃癌的治疗已进入了靶向治疗时代。尽管如此,中山大学附属肿瘤医院内科李宇红教授却表示,虽然靶向药物在肿瘤治疗中发挥着重要作用,但目前也只有HER2可供晚期胃癌患者选择,一旦患者阴性,面临无靶向药物治疗的状况,找出新的靶点、做好分型是目前胃癌治疗研究的最重要议题。

  Met抑制剂

  MET受体及其配体肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)参与细胞信号的传导与调节蛋白和癌基因产物相关。在胃癌中,MET的扩增率为0%~20%,不同的文献中报道差异较大,其原因可能来源于实验方法学的不同。

  Foretinib

  Foretinib是一种MET和VEGFR2/KDR双重抑制剂,对于MET扩增的肿瘤细胞系和异种移植肿瘤模型具有抗肿瘤活性。多中心Ⅱ期临床研究的结果显示:74例患者的最佳疗效为病情稳定,病情稳定持续时间为1.9-7.2个月(中位3.2个月)。FISH检测出c-MET基因扩增率为4.5%(3/67例),其中1例为病情稳定。尽管Foretinib可抑制c-MET基因表达,但胃癌很少单独由MET和VEGFR2调控,单药Foretinib在未经选择的进展期胃癌中很难有确切的疗效。

  Onartuzumab

  Onartuzumab(MetMAb)为一种重组人源化单价单克隆抗体,可通过阻止HGF与MET的结合而发挥抗肿瘤作用。Catenacci等发现,MET IHC阳性的患者对Onartuzumab有2年的完全有效期。除此以外, Onartuzumab联合mFOLFOX6治疗HER-2阴性但MET阳性(IHC2+/3+)进展期胃癌的III期临床研究已经开展。

  Rilotumumab

  MET的抑制剂Rilotumumab 联合化疗在进展期胃癌中拥有很好的前景。Rilotumumab的临床 II期研究结果表明表柔比星、顺铂卡培他滨( ECX)联合 rilotumumab作为一线治疗方案,较于单纯的 ECX方案,可使MET表达水平较高的患者获得较大的临床获益(11.1个月 vs 5.7个月,P = 0.012)。而MET低表达的患者加Rilotumumab治疗后的效果并不理想。另有一项III期研究基于II期研究的结果评估Rilotumumab联合ECX方案用于一线治疗的安全性和有效性。此项研究正在进行中,有望获得阳性结果并筛选出获益人群。

  PD-1抑制剂

  肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞,特意性地清除癌变的细胞。这种治疗方法具有特异性强,作用期长和副作用外等优点,一直以来被认为是治愈肿瘤的终极手段。然而,直到最近几年,随着针对免疫检验点的抗体和表达嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptors,CARs) 的自体 T 细胞疗法的涌现,这个梦想可能才开始被实现。科学杂志把肿瘤免疫治疗列为 2013 年的重大科学突破。

  其中,最引入关注的就是近来针对免疫检查点(lmmune Checkpoint)程序性死亡 -1(programmed death-1,PD-1)及其配体 (PD-L1) 的抗体。研究表明,在人类多种肿瘤组织中都可检测到 PD-1 相应配体的表达,PD-1 作为新近发现的 B7/CD28 免疫球蛋白超基因家族重要成员,已被证实通过抑制 T 细胞的活化和增殖来负调控免疫应答,并在调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。

  T 细胞的激活依靠“双信号”途径进行精细调控。一个激活信号是 MHc(主要组织相容性复合体)和 TcR(T 细胞受体)的结合,另一个来自共刺激分子 (OX40,4-1BB) 和共抑制分子 PD-L1/PD-1 等信号传递(图 2)。因此,针对 PD.1/PD.L1 的单抗可以阻断 PD-l/PD-L1 对 T 细胞的负性作用,T 细胞得以摆脱胂瘤细胞的压制,重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞,从而发挥抗肿瘤作用。

  针对 PD-1 和 PD-L1 的单抗目前有多家公司开发,竞争十分激烈。目前,处于Ⅲ期临床试验阶段的有针对 PD-1 的 Nivolumah 和 Pembrolizumab,以及针对 PD-L1 的 MPDL3280A 和 MEDI-47360 与此同时,CTLA-4 和 PD-1 单抗的联合治疗试验也在进行中,并取得阶段性成果。过去 3 年的 ASCO 年会上,免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市,适应证也会扩充到其他肿瘤类型。

  尽管 PD-1/PD-LI 抗体主要集中在黑色素瘤和非小细胞肺癌,而且也取得鼓舞人心的结果,但是今年 ASCO 年会上公布的 MEDI-47361 期扩展研究结果让人看到 PD-I/PD-L1 抗体用于冒癌治疗的曙光。MEDI-4736 是作用于 PD-L1 的抗体,在 I 期研究剂量爬坡完成后,对包括胃癌在内的 8 个瘤种中进行了扩展研究,人组的患者绝大部分(92%)都是接受过 1 次以上系统治疗的晚期肿瘤患者,胃食管癌患者有 16 例可以评估肿瘤治疗反应,其中 4 例达到客观缓解,缓解率为 25%。

  目前多个 PD-1/PD-L1 抗体均在其Ⅰ期研究中有入组胃癌的计划,其中入组胃癌患者最多的是 MSB0010718C,计划在Ⅰ期研究剂量扩展阶段,将入组 150 例胃或胃食管结合部癌。因此,接下来几年中,将有更多胃癌数据公布。

  瑞戈菲尼

  INTEGRATE研究:一项双盲安慰剂对照的瑞戈菲尼治疗经治的晚期胃癌患者的Ⅱ期研究结果

  研究背景:瑞戈菲尼(REG):一种口服的多激酶抑制剂,作用于血管生成(VEGFR1-3, TIE-2),肿瘤微环境(PDGFR-β,FGFR), 和肿瘤发生(RAF,RET及KIT)相关的激酶.在其他实体瘤显示出抗瘤活性,如结直肠癌和GIST,本研究的目的是观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性,以期作为后续III期临床研究的依据.

  结果表明,瑞戈菲尼在难治性胃食管癌中具有抗瘤活性,本研究结果显示瑞戈菲尼组较安慰剂组有显著的PFS获益,且安全可耐受,目前计划开展该药物在晚期胃食管癌的III期临床研究。(通讯员:简文杨)

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