国际上首次证实！新化疗方案可显著降低肝细胞癌患者术后复发风险

日前，中山大学肿瘤防治中心肝脏外科郭荣平、韦玮团队牵头，联合广州中医药大学第一附属医院、暨南大学附属第一医院、佛山市第一人民医院、南方医科大学珠江医院共5家中心，共同完成了一项针对存在微血管侵犯（MVI）的肝癌患者术后给予辅助性FOLFOX方案肝动脉灌注化疗（HAIC）对比常规随访的前瞻性III期临床研究。该研究在国际上首次证实辅助性FOLFOX方案肝动脉灌注化疗，可明显降低合并微血管侵犯的肝癌人群术后复发风险，且安全性良好，填补了国内外这一领域的空白。

据悉，这项研究入选了2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会壁报讨论，并于12月16日在线以《术后辅助性FOLFOX方案肝动脉灌注化疗在合并微血管侵犯的肝细胞癌患者的作用：一项多中心、Ⅲ期随机对照研究》为题发表于肿瘤学顶尖期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology， JCO)。

微血管侵犯是肝癌的高危复发因素，术后尚无治疗模式的共识

肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，2020年最新统计数据显示其发生率居所有癌症第7位，死亡率则高居全部癌症相关死亡第2位。中国是肝癌大国，每年新发病例数超过40万例，占全球新发病例近一半。肝细胞癌(HCC)是肝癌最主要的病理类型，约占全部肝癌约90%，手术切除仍是肝细胞癌患者获得根治的主要手段，但是术后复发率高一直是临床中的难点问题。

微血管侵犯在肝细胞癌中的发生率约为30% -50%，已被公认是肝癌术后复发的高危因素，尽管已有多种辅助治疗手段被尝试用于降低肝癌术后的复发，但是针对合并微血管侵犯这一高危患者人群，术后的辅助治疗策略尚缺乏全球广泛接受的共识。

肝动脉灌注化疗局部药物浓度高，全身毒副反应小

肝动脉灌注化疗是将化疗药物通过导管经肝动脉注入肿瘤主要的供血动脉，是近年来广泛应用于中晚期肝癌的新型治疗手段。与全身化疗相比，肝动脉灌注化疗能够显著增加肿瘤组织局部的药物浓度，同时减少化疗药物在其他器官的分布，从而产生更强的抗肿瘤作用且降低全身副反应。

在临床实践中，郭荣平、韦玮教授团队敏锐的意识到，肝动脉灌注化疗这一特性，对于杀灭手术前即已存在于肝内的微小转移灶、降低复发具有潜在的价值，是除了应用于中晚期肝癌之外，一个非常值得研究的方向。因此，在统计学专家李济宾等的帮助下，团队设计了这一临床研究来验证他们的推论。

辅助性FOLFOX方案肝动脉灌注化疗显著延长无复发生存

在这项多中心、前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究中，手术后病理证实存在微血管侵犯的肝细胞癌患者按照随机1：1分配至治疗组（接受术后1-2程辅助性FOLFOX-HAIC）和对照组（常规随访）。共有315名患者纳入意向治疗人群（ITT），并随机分配到治疗组（n=157）和对照组（n=158）。排除不符合方案的患者后，共有286位患者纳入符合方案人群（PP），分别为治疗组（n=143）和对照组（n=143）。

研究流程图

研究结果显示，在意向治疗人群中，肝动脉灌注化疗组和对照组的中位无瘤生存时间（DFS）分别为20.3个月和10.0个月；在符合方案人群中的中位无瘤生存时间分别为19.3个月和8.9个月，均达到了研究的主要终点。

入组患者中位无瘤生存时间；A为意向治疗人群，B为符合方案人群

在意向治疗人群中，肝动脉灌注化疗组1年、2年和3年的总生存（OS）率分别为93.8%、86.4%和80.4%，对照组分别为92.0%、86.0%和74.9%。在符合方案人群中，治疗组1年、2年和3年的总生存率分别为93.9%， 85.3%和80.9%，对照组分别为91.8%， 84.9%和72.9%。虽然治疗组的中位总生存率较对照组有改善的趋势，但是均未达到统计学差异，其原因可能与目前肝癌治疗手段的丰富，复发后的患者也能及时的在规律复查中发现，并得到有效的综合治疗有关。

入组患者总生存率；A为意向治疗人群，B为符合方案人群

辅助性FOLFOX方案肝动脉灌注化疗安全可行

在毒副作用方面，观察到FOLFOX方案肝动脉灌注化疗相关的不良反应大多数为0-1级，仅2例（1.6%）患者发生3级的疼痛，在研究期间未观察到与治疗相关的死亡，这证实了该治疗模式安全可行。

近年来，中山大学肿瘤防治中心倡导的FOLFOX方案肝动脉灌注化疗因较高的肿瘤反应率及手术转化率，得到国内外肝癌学界的广泛关注，多次在国际大型会议及高水平杂志上发表重要的研究结果。郭荣平、韦玮教授团队的该项研究首次证实辅助性FOLFOX方案肝动脉灌注化疗可以有效降低微血管侵犯阳性患者术后复发风险，全身副作用小，是肝癌患者术后辅助治疗的有效策略，将有助于进一步提高肝癌外科手术疗效，并有望改写指南。该团队面向学科发展前沿，紧密围绕临床需求，在肝癌首席专家陈敏山教授的领导和科室亚专科发展统筹布局下，坚持外科为主、多学科有机综合的治疗特色，目前还积极开展FOLFOX方案肝动脉灌注化疗在肝癌术前新辅助治疗、肝动脉灌注化疗联合或序贯靶向/免疫药物用于中晚期肝癌转化治疗等领域的多项临床研究，致力于造福更多的肝癌患者。

郭荣平教授、韦玮主任医师为该论文的共同通讯作者，李少华副主任医师、梅捷医师为该论文的共同第一作者。

研究者团队

研究者简介：

通讯作者：郭荣平教授

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科副主任，肝癌综合治疗临床大PI，教授，主任医师，博士生导师，中国抗癌协会肝癌专业委员会常委，广东省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员，广东省医学会肝胆胰外科分会副主任委员，广东省临床医学学会肝胆胰外科专业委员会副主任委员。

共同通讯作者：韦玮主任医师

中山大学肿瘤防治中心院长助理，医务处处长，肝脏外科主诊教授，主任医师，博士生导师，中国抗癌协会肝癌专业委员会委员，广东省抗癌协会肝癌专业委员会常务委员/青委会副主任委员。

第一作者：李少华

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科副主任医师，医学博士，硕士生导师，广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会副主任委员，广东省肝脏病学会肝胆肿瘤精准治疗委员会青委会副主任委员。

共同第一作者：梅捷

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科医师，医学博士

论文链接：https：//ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.22.01142

(通讯员/赵现廷、陈鋆、文朝阳)