登上权威指南，免疫治疗为这一类肿瘤患者带来新选择

每个人的工作节奏、睡眠状态、情绪状态等等，都会影响各自的肠道健康。今天是第18个世界肠道健康日，据世界卫生组织发布的最新癌症报告显示，2020年中国结直肠癌新发患者数约为55.5万，已成为仅次于肺癌的第二大癌症。

近年来，肿瘤治疗在不断发展：从化疗时代进入靶向治疗，再到如今的免疫治疗，药物研发的突破、治疗手段的进步，不断为患者带去更多的可能和希望。在结直肠癌方面，免疫治疗对MSI-H/dMMR表型（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）这一类患者取得了突破性进展，应用范围也在不断扩大，因而备受各方关注。

何为微卫星高度不稳定/错配修复缺陷？

“人体是一个非常复杂奇妙的结构，本身任何一个分子里都有一个DNA结构，DNA细胞复制过程中随时可能会发生错误，正常人体中会有一群基因专门起到修复作用，复制过程中当出现错误时会马上进行纠正。但如果负责这个功能的基因出现问题，就叫错配修复缺陷（dMMR)。”复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任刘天舒教授向记者详细解释了MSI-H/dMMR的概念，“当功能缺失后，出现的错误会被无限放大，最终可能导致肿瘤的发生，因此这类人群发生肿瘤的机率会非常高。而当机体出现dMMR时，也会表现为微卫星高度不稳定性（MSI-H）。”

家族性腺瘤性息肉病（FAP）和林奇综合征（Lynch syndrome）是比较明确的两种遗传性结直肠癌。林奇综合征患者，通常都是胚细胞的错配修复相关基因出现问题，一旦出现错配修复缺陷（dMMR），就会导致部分DNA复制过程中出现错误并无法被修复，尤其是在微卫星区域的DNA错误片段不能被修复，从而使微卫星高度不稳定(MSI-H)。

MSI-H/dMMR患者在整体结直肠癌患者中的比例大概是20%左右，其中在早中期患者中大概是15%，在晚期患者可能只有5%。虽然占比不多，但MSI-H/dMMR患者人群体对传统的放化疗不是特别敏感，却对免疫治疗特别敏感。

中山大学附属第六医院院长助理、肿瘤中心主任邓艳红教授指出，具有MSI-H/dMMR表型的肿瘤，它是一种典型的“热”肿瘤，“热”肿瘤是指那些已经引起机体的免疫反应，并有免疫细胞浸润的肿瘤。在这种情况下，若使用PD-1这一类免疫检查点抑制剂，类似于把免疫细胞的刹车松开，它会很快地会去攻击肿瘤细胞。因此MSI-H/dMMR患者，使用免疫治疗的效果通常特别好。

对于dMMR患者，免疫治疗优势明显

对于晚期结直肠癌患者而言，国际上有一个非常著名的研究——KEYNOTE-177研究，旨在评估帕博利珠单抗单药对比标准化疗，用于一线治疗MSI-H/dMMR 晚期转移性结直肠癌的 III 期临床试验。

该研究最终显示，使用免疫治疗的患者组相较于使用化疗联合靶向药的患者组，患者的生存期提高了一倍。更加让人激动的是，免疫治疗的患者组中三年内没有出现进展的患者比例达到40%。免疫治疗持续时间通常是2年，这个结果表示部分患者在停止免疫治疗后，仍能够长期处于稳定状态。

“结直肠癌患者需要先确认患者是否存在错配修复缺陷。如果是dMMR患者，我们认为免疫治疗对他的意义是非常大的。”刘天舒教授指出，原来该类患者，常规的首选治疗手段是化疗药或者化疗联合靶向药，但现在已有研究证明免疫联合治疗相较于化疗药或化疗联合靶向药的疗效更好。基于这样的临床研究，针对该类患者人群我们首先推荐他使用免疫治疗，目前在医学方面免疫治疗已经被推荐为该患者人群一线治疗的首选方案。

“我们建议无论是早中期还是晚期的患者都去做MSI-H/dMMR检查。” 邓艳红教授也补充说， 针对MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者，一线推荐使用免疫治疗，而不是靶向治疗；若是早中期的该类患者，目前也有研究发现在手术前使用免疫治疗，相较于传统化疗或者放疗的疗效更显著，“希望呼吁广大结直肠癌患者们，在确诊初期先去确定肿瘤的分期和分型，这个对于后续治疗至关重要。”

她同时还表示，在安全性层面，免疫治疗明显优于常规的化疗以及靶向治疗。常规的化疗以及靶向治疗会有出现很多令老百姓恐惧的不良反应，例如脱发、恶心、呕吐，疲乏、白细胞降低、肝功能损伤等。“在化疗以及靶向治疗中三级以上不良反应的几率大概占到40%左右。以PD-1为代表的免疫治疗，尤其是免疫治疗单药治疗它的不良反应仅不到10%。”

据悉，目前包括中国CSCO指南、美国NCCN指南等各大国内外权威指南均强烈推荐结直肠癌确诊患者进行MSI-H/dMMR检测，并且，对于该类患者的免疫治疗方案提出了高级别的专家推荐意见。

更多靶点，带来更多治疗可能性

更早的筛查发现、更小的手术创伤、更有针对性的药物……治疗肠癌方式的持续进阶，正在为患者带来更多希望。

专家提到最多的还是早诊早治的重要性。刘天舒教授表示，粪便隐血属于一种比较简单传统的检测方式。现在正在采用血液和分泌物开发一些更新更精准的筛查手段。

“结直肠癌属于最适合做筛查的瘤种，”邓艳红教授也表示，做早筛会有两个好处：第一，早期通过肠镜检查若发现腺瘤可以及时进行处理，阻断疾病的发展；第二，早筛往往是在患者未出现任何症状前做的检查，通过检查能够更早发现早期肿瘤，降低疾病的死亡率。

在邓艳红教授看来，下一步肠癌药物治疗发展方向主要有两方面。首先是会出现更多肠癌的分子分型，“希望能像MSI-H/dMMR这类的患者一样，找到属于该特殊患者人群特别敏感的治疗方式，能够对分子分型进行针对性的药物治疗。

其次，在治疗层面，在现有的基础上进行一定的改良，例如考虑把免疫治疗与目前已有的治疗进行有机结合，进一步提高疗效，往前跨一大步，”把新型的免疫治疗更好的和以往的化疗以及靶向药物进行组合应用，相信也是未来很重要的方向。”

刘天舒教授则表示，对于晚期阶段，药物发展肯定是目前最活跃的话题，“免疫药物比较成熟的靶点还很少，我们很期待之后能出现更多的靶点，这对于未来的患者而言就意味着有更多的治疗可能性。”