中山六院研究团队发现结直肠癌的潜在治疗新靶点

结直肠癌（CRC）作为全球第三常见的恶性肿瘤，是癌症相关死亡最主要的原因之一。随着人们物质生活水平的不断提高、生活节奏越来越快以及饮食结构的持续改变，我国结直肠癌的发病率越来越高。多数结直肠癌患者诊断时已伴有转移，对多种治疗产生抵抗，预后较差。鉴定新型转移相关的肿瘤标志物并研究其在结直肠癌进展中的机制将为晚期结直肠癌患者的诊疗提供新的理论依据。泛素化-蛋白酶体系统失调和其导致信号通路的异常激活或失活是众多癌症的共同特征，靶向泛素化-蛋白酶体系统是治疗癌症的新策略。此外RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的过度活化是肿瘤发生发展过程中的最常见分子特征之一，靶向该信号通路是目前癌症靶向治疗的重要策略。

近日，中山大学附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿/孟祥祺团队在最新的研究中发现：真核生物翻译起始复合体3的h亚基（EIF3H）在结直肠癌中发挥去泛素化酶功能，通过去泛素化作用稳定HAX1蛋白，活化RAF1-MEK1-ERK1信号通路，进而促进结直肠癌的局部进展及远处肝转移。该研究成果以“The EIF3H-HAX1 axis increases RAF-MEK-ERK signaling activity to promote colorectal cancer progression”为题在Nature Communications（IF=16.6)杂志发表。

李孟鸿/孟祥祺团队长期致力于研究泛素化修饰调控的代谢重编程和信号通路异常在消化系统肿瘤中的作用，既往发现EIF3F通过去泛素化作用调控PHGDH和MYC蛋白的稳定性，影响结直肠癌细胞的丝氨酸-甘氨酸-一碳单位代谢途径，从而调控结直肠癌的发生发展。然而，与EIF3F结构类似的EIF3H是否在CRC肿瘤发生中起去泛素化作用，以及其特定的底物是什么，仍然有待探究。

此次，研究团队通过多个在线公共数据库分析、联合结直肠癌组织微阵列免疫组化分析发现：翻译起始因子EIF3H在结直肠癌中高表达，且高表达的EIF3H与患者的不良预后相关——这意味着EIF3H可以作为结直肠癌的一个潜在预后标志物。在进一步的功能研究中，研究团队利用他莫昔芬（tamoxifen）诱导的肠上皮细胞中特异性杂合缺失Eif3h表达的转基因小鼠（Eif3hflox/wt，Villin-CreERT），以及通过偶氮甲烷（AOM）/硫酸葡聚糖硫酸钠(DSS)化学诱导结肠炎相关的结直肠癌动物模型，揭示了肠上皮细胞中Eif3h杂合缺失抑制小鼠结直肠肿瘤的发生。已有研究发现EIF3H除了具有传统翻译起始复合物中专职蛋白翻译的功能外，还具有另类“兼职”功能——去泛素化酶的功能。机制研究中，研究团队发现，EIF3H作为HAX1的去泛素酶，抑制泛素连接酶βTrCP介导的泛素化作用并使其稳定，HAX1进而增强RAF1、MEK和ERK之间的相互作用，活化RAF1-MEK1-ERK1/2信号通路，促进ERK1/2的磷酸化。在原位结直肠癌模型中发现，敲低EIF3H可有效抑制原位肿瘤生长和远处肝脏、肺转移；而HAXI过表达可有效逆转这种情况，提示：EIF3H/HAX1轴促进体内结直肠癌生长和远处转移。此外，该文章进一步研究发现，Wnt/β-catenin信号通路的激活诱导了结直肠癌中EIF3H的表达。构建患者来源的肿瘤异种移植模型（PDX）后发现，联合靶向Wnt和RAF1-ERK1/2信号通路可协同抑制EIF3H高表达PDX的生长。

图1. 结直肠癌中EIF3H作用机制总结示意图

总之，该研究发现EIF3H/HAX1轴通过调节RAF1/MEK/ERK1/2信号通路介导结直肠癌生长和转移，表明EIF3H可能是结直肠癌治疗的一个潜在的生物标志物和有效的分子靶点。未来筛选靶向EIF3H或阻断EIF3H-HAX1结合的抑制剂可能为结直肠癌提供新的诊疗策略。

中山大学附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿教授、孟祥祺副研究员为该论文的通讯作者，肝胆胰脾外科博士后金慧林、胃肠病学研究所黄晓玲技术员和产科博士后潘啟豪为该论文的第一作者。

图2. 研究团队主要成员合影

（通讯员：张婷婷 戴希安 简文杨 图片：医院提供）