科学致胜之下：新冠高风险人群抗病毒治疗如何抉择？

目前我国仍面临新冠感染流行的态势，对于新冠重症高风险人群，需要在确诊后及早启动小分子抗病毒治疗。近期新英格兰医学杂志发表了EPIC-SR研究结果，显示Paxlovid用于标准风险人群改善症状疗效与安慰剂无显著差异。这对于目前的药物选择会带来影响吗？我们应该如何理性看待这一研究结果？

虽然EPIC-SR取得了阴性结果，但是阴性结果的发表，有更加深远的意义，有助于减少低风险患者不必要的过度治疗，而且还能避免未来重复无效的实验，为后续研究者节省大量时间和资源，这也体现了药物研发过程中科学、严谨、实事求是的态度。

高风险人群首要治疗目标是降低重症和死亡风险

目前Paxlovid在国内获批适应症为用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。对于新冠重症高风险人群，感染新冠后一方面会存在流感样症状，另一方面患者发展为新冠重症的风险高于一般人群。对于此类人群的抗病毒治疗，中外指南明确推荐应以降低新冠住院和死亡风险为首要治疗目标（图1）。

图1中外指南推荐的新冠重症高风险人群治疗目标

盘点Paxlovid用于新冠预防与治疗的4次探索

历史经验告诉我们，在对抗新冠病毒的征程中，科学是人类取得这场“抗疫”胜利的关键。科学致胜的信念，引领医学穿越层层迷雾，深入了解病毒的特性和传播方式，并找到战胜病毒的新路径，为制定有效的防控策略提供了坚实的基础。

为了全面探索小分子抗病毒药物预防和治疗新冠感染方面的价值，Paxlovid开展了4项注册3期研究，分别针对重症高风险人群(EPIC-HR研究)、重症低风险人群(EPIC-SR研究)、密切接触人群(EPIC-PEP研究)和18岁以下重症高风险人群(EPIC-Peds研究)，目前除了EPIC-Peds研究仍在进行中，其他3项临床试验已结束（图2）。

图2：Paxlovid4项注册3期研究概况

早在2021年辉瑞已公布EPIC-SR研究中期数据，此次新英格兰杂志发表的EPIC-SR研究结果显示，该试验共招募近1300例接种或未接种疫苗人群，主要是重症风险相对较低人群，奈玛特韦/利托那韦组和安慰剂组至症状持续缓解时间相似（中位数分别为12天和13天）。EPIC-PEP研究结果显示，与安慰剂相比，服用奈玛特韦/利托那韦5 d和10 d成人感染新冠病毒风险分别降低了32%和37%，结果不具有统计学意义。

EPIC-HR研究显示，与安慰剂相比，重症高危人群中COVID-19症状出现3 d和5 d内接受治疗的住院或死亡风险降低89%和88%，病毒载量降低了10倍，表明奈玛特韦/利托那韦能显著降低高风险人群的住院或死亡风险（图3）。2023年5月，美国 FDA 发布了一项事后分析，汇总了EPIC-HR 和 EPIC-SR 临床试验数据，支持奈玛特韦/利托那韦治疗重症高风险的成人轻度至中度 COVID-19 的疗效，而且其获益独立于 COVID-19 疫苗接种状态或既往新冠感染状态。

图3：EPIC-HR研究结果

综上所述，奈玛特韦/利托那韦对非重症人群和密切接触者的获益有限，但是对于重症高风险人群可以显著降低住院或死亡风险。2021年12月22日，美国FDA批准Paxlovid紧急用于治疗COVID-19，主要基于EPIC-HR研究，证实了Paxlovid可以显著降低重症高风险人群住院和死亡风险。

RCT和RWE研究一致证实Paxlovid明确降低重症和死亡风险

Paxlovid具有充分的真实世界研究证据，在中国、美国、以色列等地开展的真实世界研究证实，Paxlovid在接种/不接种疫苗、初次还是再次感染人群，均降低重症高风险患者住院和死亡风险。

同时也有真实世界证据支持Paxlovid在免疫缺陷患者、老年患者等不同人群中，可以显著降低重症/死亡风险。近期BMC杂志发表了一项真实世界研究，倾向匹配评分后筛选了8803例接受Paxlovid治疗的自身免疫性风湿病患者，8803例未治疗的对照组，发现 Paxlovid显著降低患者的住院风险、ICU和死亡风险，同时亚组分析显示Paxlovid对男性和老年患者的疗效更显著（图4）。

图4：与未治疗相比，Paxlovid减少总体人群重症风险

基于RCT以及真实世界的证据， Paxlovid获得了美国FDA及欧盟EMA正式获批，用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻中度新型冠状病毒感染患者。

对于重症高风险人群，Paxlovid获得WHO指南唯一强烈推荐

我国批准上市的小分子抗新冠病毒药物共有7款，各种小分子抗病毒药物临床研究在病毒变异株、患者基线特征、疗效终点设置等不完全一致。对于重症高风险人群，奈玛特韦/利托那韦具有治疗益处、给药方便且对其潜在危害的担忧较少，WHO最新版指南仍对非重症的住院高风险患者强推荐奈玛特韦/利托那韦（唯一被强推荐），对非重症的住院中风险患者弱或条件性推荐奈玛特韦/利托那韦（唯一推荐）。

依据新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)，具有以下特征或基础疾病的人群，发生新冠感染时住院和死亡风险更高，是新冠重症高风险人群，具体包括（图5）：

图5：新冠重症高风险人群

小结：EPIC-SR试验结果可能与多种因素有关，例如治疗起始时间、参与患者特征、评估症状改善的方式、SARS-CoV-2变异等，同时该研究结果与WHO指南推荐互相印证，将Paxlovid主要用于重症高风险人群是合理的，即使患者接种过疫苗，考虑疫苗对新变异株的有效性及疫苗的保护时间，患者仍有缺乏有效免疫保护的可能，因此对于接种过疫苗但伴有高风险因素的患者，仍需重视感染以后的抗病毒治疗。对于重症高风险人群，以降低重症和死亡目标来看，Paxlovid仍是不二选择。