邓艳红教授团队首创结直肠癌新辅助免疫治疗新方案，有望改变临床实践

10月21日，中山大学附属第六医院肿瘤中心主任邓艳红教授牵头开展的“新辅助特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）治疗错配修复蛋白缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的局部进展期结直肠癌的单中心、平行、非对照、随机、II期临床试验（PICC）”的近期疗效结果在《柳叶刀-胃肠病学与肝脏病学（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）》（2020 IF：18.486）在线发表。

法国圣安东尼医院肿瘤内科的Thierry André教授（KEYNOTE-177、IDEA-France和MOSAIC等研究的主要研究者）发表同期述评，认为该新辅助免疫治疗策略对于dMMR/MSI直肠癌患者的器官功能保护以及体力较弱的结肠癌患者具有重要的临床意义。

根据结直肠癌的发生机制，可以分为染色体不稳定型和微卫星不稳定型。既往研究报道微卫星高度不稳定型（MSI-H）的结直肠癌，由于具有高的肿瘤突变负荷和大量的淋巴细胞浸润，对以PD-1单抗为代表的免疫治疗较为敏感，且越早使用获益越大。

中山六院开展的此项PICC研究是全球首个报道的术前使用抗PD-1单克隆抗体单药或联合COX-2抑制剂治疗dMMR/MSI-H的局部进展期结直肠癌患者的前瞻性临床试验。

研究共入组34例符合入排标准的dMMR/MSI-H的局部进展期结直肠癌患者，随机分为特瑞普利单抗联合塞来昔布组或特瑞普利单抗单药治疗组。

研究结果显示，特瑞普利单抗联合塞来昔布组患者的病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）高达88%，特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率为65%。

这意味着有88%和65%的患者在接受研究方案规定的6个周期（3个月）新辅助免疫治疗后，在手术切除的原发肿瘤样本和所有采样的区域淋巴结中已经没有任何肿瘤细胞残留。相比之下，传统新辅助化疗或放化疗的pCR率仅为9-25%。

此外，34例患者中有33例（97%）达到了主要病理缓解（major pathological response，MPR），即手术切除的原发肿瘤样本中残留的肿瘤细胞≤10%。

该研究治疗方案为患者带来的较高的病理缓解率为后续器官功能保护和“等待观察”策略的实施提供了更多机会。

研究同时证明了特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布的新辅助免疫治疗策略安全可行，所有入组患者在治疗期间无一例出现疾病进展，且都如期接受了R0根治性手术。新辅助治疗期间，仅1例患者（3%）出现了3级或以上不良反应（3级谷草转氨酶升高），而传统新辅助化疗或放化疗3级或以上不良反应发生率为9-38%。研究证实了dMMR/MSI-H患者术前接受PD-1单抗特瑞普利单抗的高效性和安全性，为这部分患者术前使用PD-1单抗治疗提供了循证医学证据。

错配修复蛋白缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high ，MSI-H）的结直肠癌约占所有结直肠癌患者的15%。错配修复（MMR）是一种重要的DNA修复机制。这种修复系统主要由四个蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）构成，能够准确地识别和修复在DNA复制或重组过程中产生的碱基错配和小范围的碱基缺失或插入，对维持基因组稳定性具有重要作用。错配修复蛋白缺陷（dMMR）是参与MMR修复基因发生了突变，导致基因功能缺陷，错配修复能力下降或缺失。微卫星高度不稳定（MSI-H）是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，常由dMMR导致的错配修复功能缺陷引起。

伴有dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌患者已被证实是抗PD-1免疫治疗的敏感人群。但随着疾病的发展，出现脏器转移的患者其体力状况和免疫功能都有所下降，即使一线采用抗PD-1免疫治疗有效率也仅为44%，并有高达30%的患者原发耐药。

此外，与直接杀伤肿瘤细胞的化学药物治疗作用机制不同，PD-1抑制剂需要依赖T细胞、肿瘤细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用，而形成能够募集免疫细胞聚集的肿瘤免疫微环境也需要一定的肿瘤细胞数量和体积，对于仅存在微小转移病灶的结肠癌患者，其免疫微环境使这些细胞发生相互作用的可能性非常低。手术前的肿瘤中存在更广泛的肿瘤新抗原库，并且具有更多的活化的T淋巴细胞浸润，因此，术前使用抗PD-1免疫治疗可能比术后使用更加有效。

中山六院结直肠癌多学科诊疗团队长期致力于优化结直肠癌围手术期治疗策略，在提高新辅助病理缓解率，降低治疗相关毒副作用，保留器官功能，改善患者生活质量等方面都处于国内外领先地位。在直肠癌新辅助治疗领域，FOWARC研究探索了单纯新辅助化疗策略，让部分患者有机会避免放疗相关不良反应，改善术后器官功能（2016年和2019年J Clin Oncol发表，NCCN直肠癌指南引用）；FORTUNE研究通过采用改良FOLFOXIRI三药方案，加强全身疾病控制，旨在降低远处转移风险，提高患者生存预后（NCCN直肠癌指南引用）；邓艳红教授团队在前期新辅助免疫治疗回顾性研究的基础上（NCCN结肠癌指南引用），进一步开展此项前瞻性、随机、II期临床试验，通过对结直肠癌患者的分子分型进行筛选，将抗PD-1免疫治疗应用于术前新辅助治疗阶段，使得高达88%的dMMR/MSI-H的局部进展期结直肠癌患者达到了病理完全缓解（pCR）。未来，对于这类具有特殊生物学特征，有望通过此高效且安全的新辅助免疫治疗策略避免常规放化疗甚至手术。

 中山大学附属第六医院邓艳红教授团队

本研究由该院肿瘤内科、结直肠肛门外科、病理科、影像科、内镜外科和临床研究中心组成的多学科团队，以及中山大学公共卫生学院凌莉教授、美国罗格斯大学公共卫生学院刘浩教授协作完成。其中胡华斌主治医师、康亮主任医师、张剑威副主任医师、吴泽华博士为论文第一作者，邓艳红主任医师为通讯作者。

原文链接：https：//www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(21)00348-4/fulltext#%20

（通讯员：简文杨、戴希安、胡华斌 图：中山六院）