2019ASCO丨CheckMate 040再续经典，O+Y首次被证实为晚期肝癌患者带来显著获益

　　2019年ASCO会议已落下帷幕，在肝癌治疗领域，免疫肿瘤（I-O）治疗仍是本次大会的关注焦点。首次发布的纳武利尤单抗（O药）联合伊匹木单抗（Y药）治疗晚期肝细胞癌（HCC）的临床研究结果，尽显免疫联合治疗在HCC应用中的巨大潜力。针对这一最新研究结果的发布，我们邀请了复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任及中西医结合科主任孟志强教授，为大家进行深度解读。

　　亮点一览

　　敢为先行：CheckMate040是肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究。基于以该研究为首的多项临床试验结果，PD-1抑制剂已获国内外权威指南一致推荐作为二线治疗；其中的纳武利尤单抗还成为迄今唯一被2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肝细胞癌的诊断、治疗和随访指南推荐用于肝细胞癌的一线治疗的PD-1抑制剂。

　　立足单药：2015年ASCO大会上发布的CheckMate 040研究队列1和队列2的数据结果为PD-1抑制剂治疗肝癌的后续研究奠定了基础。该研究首次证实了纳武利尤单抗在不同疾病原因、不同阶段、不同地区的晚期肝癌患者中，均显示出显著疗效。

　　探索联合：此次在ASCO大会上发布的CheckMate 040研究队列4则首次证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期肝癌同样可以为患者带来显著获益，客观缓解率（ORR）达31%，最长中位总生存期（OS）达22.8个月。

　　开创先河

　　CheckMate 040成就肝癌免疫治疗典范

　　截至目前，免疫治疗已经在晚期肝癌领域进行了多项研究探索。随着CheckMate040、KEYNOTE-240、KEYNOTE-224和SHR-1210等研究结果相继发布，PD-1抑制剂已被国内外多个指南纳入并推荐作为二线治疗。其中，CheckMate040作为最早开展的肝癌免疫治疗的临床研究，其结果对肝癌的系统治疗发展起到了关键性作用。

　　CheckMate040研究是一项1/2期、多队列研究，其中队列1和队列2是纳武利尤单抗的剂量爬坡与剂量扩展试验，旨在评估纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效和安全性。两个队列共入组262例患者，入组人群包括了既往接受或未接受过索拉非尼治疗、HBV或HCV感染和非感染人群、不同地区（亚洲和非亚洲）、不同PD-L1表达水平患者。

　　试验结果证明纳武利尤单抗在不同疾病原因、不同阶段、不同地区的晚期肝癌患者中，均观察到令人欣喜的结果。其中显示的生存获益结果尤其值得关注：

　　·未接受索拉非尼治疗的一线客观缓解率（ORR）为20-23%

　　·接受过索拉非尼治疗的二线ORR为16-19%

　　·缓解率的提高可转化为患者的生存获益：

　　-一线初治患者中位总生存期（mOS）达28.6个月

　　-二线经治患者mOS分别为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）。

　　基于以上研究中的一线数据，纳武利尤单抗成为迄今唯一被2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肝细胞癌的诊断、治疗和随访指南推荐用于肝细胞癌的一线治疗的PD-1抑制剂。

　　再创佳绩

　　肝癌免疫联合治疗客观缓解率达31%

　　此次ASCO大会上发布的CheckMate 040研究队列4，是CheckMate040多队列研究的又一次重磅更新。该队列探索性评估了纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案在索拉非尼经治患者中的安全性和有效性[3，4]。该研究共纳入148例索拉非尼治疗的患者，其中88%的患者合并血管侵犯或肝外扩散，91%的患者为BCLC C期。患者随机分为以下3组：

　　A组：纳武利尤单抗 1 mg/kg联合伊匹木单抗 3 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周1次；

　　B组：纳武利尤单抗 3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周1次；

　　C组：纳武利尤单抗 3 mg/kg，每2周1次，联合伊匹木单抗 1 mg/kg，每6周1次。

　　其主要研究终点包括安全性、耐受性、以及由研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、起效时间、肿瘤进展时间和无进展生存期。

　　该研究结果首次证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在晚期肝癌中疗效显著且安全性可控：

　　·客观缓解率（ORR）达到31%：

　　总体人群中，患者的ORR为31% （共7例患者取得完全缓解[CR])， mDoR为17.5个月；DCR为49%。3组疗效对比显示，各组的ORR、DCR和mDoR相似，各个治疗组均一致获得较高的ORR（>30%），图1总结了各个治疗组的疗效。此外，各个治疗组中均观察到深度缓解的患者，相比于B组和C组，A组患者中最佳疗效为疾病进展（PD）的患者，肿瘤体积增长比例相对最小，见图2。

　　图1：各个治疗组患者的疗效数据总结

　　图2：三组患者的最佳靶病灶变化

　　·最长mOS达到22.8个月：

　　A组、B组和C组的mOS分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月，24个月 OS率分别为48%、30%和42%。其中，A组患者（NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W，连续用药4周后，序贯NIVO 240mg维持治疗，Q2w）的OS最优，mOS达到22.8个月， 30个月OS率高达44%。

　　图3：三组患者的OS对比

　　研究者同时在总体人群中分析了最佳疗效与患者OS的关系，结果显示，目前取得CR/PR患者的mOS尚未达到，SD和PR患者的中位OS为14.5个月，PD患者的中位OS为8.3个月。

　　图4：根据患者最佳疗效进行OS分析

　　·安全性可控，没有新增的不良反应：

　　安全性分析显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案的耐受性良好，最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为瘙痒和皮疹；3～4级不良反应较少，且可逆可控。且在所有治疗组中，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的不良反应。

　　在肝癌治疗的研究发展上，尽管身处如今肿瘤治疗精准医学的时代，肝癌疾病的特殊性使得其精准治疗的道路依然漫长，仍需多学科合作，多种药物有计划地合理综合治疗。目前，多项临床研究正在进行中，其中，不仅包括免疫检查点抑制剂两相联合，还有免疫检查点抑制剂与靶向药联合、免疫检查点抑制剂与化疗联合等，结果值得期待。相信随着肝癌发病机理被进一步解锁、以及更多一线治疗临床研究的开展，肝癌免疫治疗必会成为大势所趋。

　　注：

　　纳武利尤单抗在中国大陆仅获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者；

　　伊匹木单抗（ipilimumab）尚未在中国大陆获批上市；

　　截至目前，尚无免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应证。