宋尔卫团队揭示成纤维细胞亚群调控肿瘤耐药新机制

　　2018年1月25日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、苏士成团队在Cell杂志在线发表了题为“CD10+GPR77+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness”的研究论文，该研究率先运用细胞膜蛋白CD10和GPR77为化疗耐受相关的成纤维细胞亚群贴上“身份标签”。

　　根据全国肿瘤登记中心发布的最新数据显示，女性乳腺癌每年新发病约24.9万人次，居城市女性癌症发病的首位，且近十年来发病率及死亡率均呈持续上升趋势。尽管近些年来针对恶性肿瘤的治疗方法不断推陈出新，然而死亡率却仍旧居高不下，其中一个重要原因便是癌细胞耐药性的存在。很多癌症患者在治疗初期疗效显著，但是随着治疗时间延长，癌细胞显示出强大的耐药性，最终导致治疗失败。因此，扭转恶性肿瘤的治疗耐受性对提高肿瘤的疗效、延长患者的生存时间以及提高患者生活质量具有重要意义。因此，找到恶性肿瘤耐药性根源的重要性便可见一斑。众所周知，肿瘤细胞犹如一颗“种子”，其生长离不开沃土，即肿瘤微环境。通过近年来的研究表明，成纤维细胞是肿瘤微环境中数量最丰富的固有间质细胞成分，在恶性肿瘤治疗耐受中起到了举足轻重的作用。

　　早期研究发现，成纤维细胞能促进肿瘤发生发展，提示其可能是良好的治疗靶点，然而近期的临床试验却发现针对成纤维细胞的治疗反而会加速癌症病人的病情发展。同时，既往研究也提示肿瘤相关成纤维细胞具有高度的异质性且缺乏有效分群的表面标记物，因此导致了身份识别困难严重，并阻碍了对不同亚群成纤维细胞功能的研究以及靶向治疗手段的研发。

　　“岩”是中医对癌症的描述，祖辈们很早就认识到“质硬如石”是恶性肿瘤的重要临床特征。然而，肿瘤细胞实际上并不硬，质硬是由于肿瘤微环境中的成纤维细胞激活分泌胶原所致。因此，成纤维细胞激活是恶性肿瘤的共同特性。

　　既往关于成纤维细胞数目和病人预后的报道相互矛盾，提示既往的临床模型难以研究肿瘤相关成纤维细胞的异质性。该研究率先采用术前化疗作为研究肿瘤微环境异质性的临床模型，有效规避了临床治疗手段对肿瘤生物学特性的影响。研究发现，未经治疗的术前穿刺标本中成纤维细胞数目与日后的术前化疗敏感性无关。但是，经过术前化疗后，耐药标本的成纤维细胞数目明显高于敏感标本。在体外实验中，研究人员将肿瘤标本中分离出来的成纤维细胞和肿瘤细胞进行共培养，结果发现，从耐药标本分离的成纤维细胞能诱导共培养的肿瘤细胞耐受化疗药物打击，而敏感标本分离的成纤维细胞则不能。研究进一步证实了，在恶性肿瘤中存在不同亚群成纤维细胞发挥不同生物学功能的科学猜想。此外，通过对比耐药和敏感标本成纤维细胞的基因表达谱的差异，该研究利用 CD10、GPR77这两个细胞膜蛋白鉴定出一个CD10+GPR77+成纤维细胞亚群，并发现这类型的成纤维细胞数目与乳腺癌及肺癌病人的预后和化疗敏感性相关。同时，该研究提示，在治疗前通过患者肿瘤标本检测特异亚群成纤维的数目有望可以作为预测乳腺癌及肺癌病人预后和化疗敏感性的一项有效临床指标，能更好地指导临床治疗方案的选择。

　　既然特异亚群的成纤维细胞与乳腺癌和肺癌患者的化疗敏感性有如此显著的相关性，那么，靶向干预这群细胞是否具有治疗价值呢？为了最大程度地模拟病人的肿瘤微环境，研究人员采用了病人来源异质瘤（PDX）的动物模型。将富含CD10+GPR77+ 成纤维细胞的人肿瘤标本直接移植到小鼠脂肪垫，进而使用GPR77膜蛋白的阻断抗体联合化疗药物进行治疗。实验结果显示，抗体阻断治疗能够显著增强移植瘤的化疗敏感性，该研究为靶向微环境逆转肿瘤耐药的治疗提供了新靶点，具有重要的研究价值。

　　医学指导：

　　苏士成、陈嘉宁和姚和瑞为本文共同第一作者，宋尔卫是通讯作者，中山大学是唯一作者单位。工作获得了科技部重点研发项目、国家自然科学基金委等基金支持。宋尔卫、苏士成团队长期致力于肿瘤微环境调控肿瘤转移的临床转化研究，取得了一系列系统性创新研究成果，其中包括在Cancer Cell， Cell Research，Cancer research等国际著名期刊发表的多篇代表性论文。

　　宋尔卫：

　　主任医师，教授，博士生导师，中山大学中山医学院院长，中山大学孙逸仙纪念医院院长；国家杰出青年基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国家重大科学研究计划项目首席科学家，国家自然科学基金创新研究群体项目主持人。其所带领的团队主要围绕乳腺癌等恶性肿瘤转移开展研究，在非编码RNA（ncRNA）和肿瘤微环境调控癌细胞可塑性与肿瘤转移领域取得了系统性的创新成果。共计发表SCI论文114篇，SCI他引6400余次。其中通讯作者论文54篇，包括在Cell， CancerCell， NatureMedicine， Nature Biotechnology， Science Tranlational Medicine等国际著名杂志发表的论文，通讯作者论文SCI他引总数3300余次，单篇最高1051次。以第一完成人获2015年国家自然科学二等奖、2013年何梁何利奖等。

　　苏士成：

　　副研究员，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部副主任，中山大学树华乳腺癌研究中心主任。国自然优秀青年基金获得者，教育部长江青年学者，国家重点研发项目青年专项首席专家。主要研究方向是肿瘤微环境促进乳腺癌转移耐药机制和免疫治疗的临床转化应用。以通讯/第一作者发表SCI论文11篇，包括Cell， CancerCell， Nature Communication(2)， Cell Research， Cancer Research， Oncoimmunology等。（通讯员：刘文琴）