沪六院呼吸内科徐凌：间质性肺病如何治疗？

　　间质性肺病是一组以肺间质炎症和纤维化为主要表现的异源性疾病。可分为两大类，一类为已知原因，另一类为未知病因，又称为特发性。目前发现有180多种已知疾病可累及肺间质，其中最大一组为职业和环境吸入疾病，包括吸入无机粉尘（硅、石棉、煤尘、铍）、有机粉尘（引起外源性过敏性肺泡炎，如：农民肺、饲鸽者肺、蔗尘肺等）和各种刺激性有毒气体（氮氧化物、二氧化硫、金属氧化物、烃化合物和二异氰甲苯等）。其他病因有：药物性、结缔组织疾病相关性、放射性等。

　　上海市第六人民医院呼吸内科副主任医师徐凌就部分疾病的发病机理和治疗方法做详细介绍：

　　特发性间质性肺炎

　　特发性间质性肺炎是一类原因不明的间质性肺病，根据病理表现的不同，又分为普通型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、隐源性机化性肺炎（COP）、脱屑型间质性肺炎（DIP）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）、急性间质性肺炎（AIP）和淋巴细胞间质性肺炎（LIP）。此外有部分患者即使做了肺活检，病理上仍无法区分疾病类型，归为不能分类的间质性肺炎。

　　在此类疾病中最常见的是特发性肺间质纤维化（IPF）。IPF是指原因不明并以普通型间质性肺炎（UIP）为特征性病理改变的一种慢性进展性、纤维化型间质性肺炎。发病年龄多在中年以上，男性多见。起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。可出现疲倦、关节痛及体重下降等，发热少见。50%左右的患者出现杵状指（趾），多数患者双肺下部可闻及velcro音。晚期出现发绀，偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等。高分辨CT上病变多见于中下肺野周边部，常表现为网状影和蜂窝肺，亦可见胸膜下线状影和极少量磨玻璃影。在纤维化严重区域常有牵引性支气管和细支气管扩张。典型肺功能改变为限制性通气功能障碍，一氧化碳弥散降低。血气分析示低氧血症。特发性肺间质纤维化预后差，以往的研究显示其中位生存期为诊断后2～5年。现在认为此病的自然病程多种多样，可以表现为长期稳定、缓慢进展或快速进展，并可以在病程中出现急性加重。如果患者在最初的6～12个月内，用力肺活量（FVC）下降≥10%或弥散量（TLCO）下降≥15%，则预后差，死亡率高。迄今，对此病尚没有一种令人满意的治疗方法。目前唯一被部分国家（日本及欧盟）批准用于此病治疗的药物是吡非尼酮，但该药尚未被美国FDA批准。尚存希望的药物有N-乙酰半胱氨酸单药治疗、络氨酸激酶抑制剂（BIBF1120）。非药物治疗包括氧疗、康复治疗和肺移植。

　　非特异性间质性肺炎发生率仅次于特发性肺间质纤维化，可发生于任何年龄，以中老年为主，多见于40岁以上，男女比例接近，起病方式相对呈亚急性，主要临床表现为咳嗽、进行性加重的呼吸困难，少数患者有发热、皮疹，杵状指少见。胸部HRCT表现为双侧中下肺野、胸膜下分布为主的磨玻璃阴影、斑片状实变影，随着病情进展可出现网状、线状阴影，很少出现蜂窝肺，即使发生，所占总体病变的比例也很少。肺功能表现为限制性通气功能障碍，一氧化碳弥散降低。血气分析示低氧血症。确诊有赖于肺活检病理诊断。此病对糖皮质激素反应良好，绝大多数患者症状能改善，死亡者均是伴有纤维化的病例。

　　隐源性机化性肺炎好发于50～60岁人群（年龄范围20～80岁），男女比例相当。通常亚急性起病，以干咳、活动后呼吸困难为主要表现，可有发热（约50%）、食欲减低和体重下降，咯血、胸痛、关节痛、盗汗不常见。大多数患者在一种病毒样疾病后数周出现症状。一小部分隐源性机化性肺炎患者可急性发病，临床上与急性间质性肺炎很难区别，患者可在症状出现后数天或数周内死亡。最常见的典型影像学改变为双肺多发斑片状肺泡影，也可表现为弥漫性不规则线状或结节状间质浸润影及孤立局灶病变。肺功能多表现为轻度或中度限制性通气功能障碍，一氧化碳弥散量降低。诊断依赖于典型的病理学和临床放射学特征。电视辅助胸腔镜是目前诊断此病的首选方法。糖皮质激素是目前的标准治疗方法。初始剂量可为0.75～1mg/kg，在6～12个月内逐渐减量。70%～80%的患者接受糖皮质激素治疗后临床和放射学改变可以完全消失，以斑片状肺泡影为表现者预后尤佳。

　　呼吸性细支气管炎伴间质性肺病、脱屑型间质性肺炎男性多发，绝大多数为吸烟者。起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难。诊断均需开胸肺活检。治疗方法主要为戒烟，戒烟常可使疾病减轻，其他治疗方法（如激素）对呼吸性细支气管炎伴间质性肺病的疗效不明。脱屑型间质性肺炎患者如果肺功能明显受损或疾病进展，可使用口服激素治疗，初始剂量20～60mg/d不等。

　　急性间质性肺炎起病急剧，临床表现为咳嗽、严重呼吸困难，常在几天或几周内出现呼吸衰竭，多数病例发病前有感冒样症状，半数以上患者有发热。死亡率极高，多在1～2个月内死亡。治疗主要采用糖皮质激素，病情重、进展迅速者可试用冲击疗法，但此病对激素反应差。也可联用免疫抑制剂，但疗效不确定。

　　淋巴细胞间质性肺炎罕见，成人患者常为女性，发病时的年龄40～70岁，平均为50岁左右，起病缓慢，表现为进行性干咳、呼吸困难，可有发热、盗汗、消瘦，偶有咯血、胸痛、关节痛，一些患者无症状。治疗为糖皮质激素或联合免疫抑制剂。一些患者治疗反应极好，可完全持续缓解；一些患者在进展为肺纤维化和肺心病以前病情可相对稳定数月或数年；另一些患者可在数月内死于肺部疾病。

　　结节病

　　结节病是一种原因未明、可以累及全身各脏器的肉芽肿性疾病，其病理特征为非干酪性上皮样细胞肉芽肿。通常发病年龄在50岁以下，20～40岁最多。1/3患者可有全身症状，表现为发热、体重下降、乏力、盗汗。肺是结节病最常累及的器官，患者可表现为干咳、呼吸困难，部分患者有胸痛，也有无临床症状者。典型肺部影像学表现为两侧肺门对称性淋巴结肿大及纵膈淋巴结肿大，部分患者可有肺部浸润阴影、网状结节影、粟粒状或单发/多发团块影，晚期可有肺间质纤维化、蜂窝肺。肺外表现以皮肤、眼、浅表淋巴结较为常见，眼部病变包括葡萄膜炎、干燥性角膜炎、虹膜睫状体炎、视网膜炎、结膜炎及白内障等，可导致视力下降、视物模糊甚至失明。皮肤病变主要为结节红斑、皮下结节、冻疮样狼疮及斑丘疹等。此病还可累及心脏、肝脏、脾脏、唾液腺、肌肉、骨骼、肾脏和中枢神经系统，出现相应临床表现。诊断需要组织活检证实。

　　本病大多预后良好，60%以上的患者可自发缓解。因此对于无症状的I期、II期结节病不建议治疗。无症状的III期结节病，如果肺功能轻度异常，病情稳定，也不建议治疗。有明显症状或影像学/肺功能示疾病进展或肺外受累的结节病需要接受治疗，首选口服糖皮质激素：强的松龙（或等效剂量）0.5mg/kg/d，服用4周，逐步减至维持量，总疗程6～24个月。当强的松<15mg/天时结节病有可能会复发，重新加用原先剂量，仍可能达到治疗效果。激素治疗期间应给予二膦酸盐（如福善美）以减少激素引起的骨质疏松。若糖皮质激素不能控制疾病或患者不能耐受激素的付作用，可给予免疫抑制剂，如甲氨蝶呤。

　  外源性过敏性肺泡炎

　　外源性过敏性肺泡炎也称作过敏性肺炎，由反复吸入有机和化学抗原引起，能引起过敏性肺炎的抗原有200多种，可分为三类：①微生物抗原：如嗜热放线菌（来源于发霉的植物，引起农民肺）、糖嗜热放线菌（来源于甘蔗残渣，引起蔗尘肺）、杂色曲菌（来源于动物的褥垫，引起狗窝病）等等；②动植物蛋白：如鸟蛋白（来源于鸟类的排泄物、血液、羽毛，引起饲鸽者肺）、咖啡（来源于咖啡豆屑，引起咖啡工人肺）等；③化学物质：酸酐（来源于塑胶，引起化学工人肺）、除虫菊（来源于杀虫剂，引起杀虫剂肺）等。近年来，一些与家庭环境有关的外源性过敏性肺泡炎也陆续出现，如湿化器肺、空调肺和夏季型肺炎等。其基本的病理组织学改变是早期肺间质、肺泡和终未细支气管的弥漫性单核细胞浸润，其后常出现肉芽肿，晚期可发展为肺间质纤维化。根据病情可分为急性、亚急性和慢性3种不同临床表现。急性型症状常在接触抗原4～8h内出现，主要表现为发热、寒颤、咳嗽、呼吸困难、低氧血症和全身肌肉及关节酸痛，双肺出现磨玻璃样改变、弥漫性小结节影或斑片状浸润影，如果脱离接触抗原，症状可于24～72小时消失；亚急性型于接触抗原数周至数月起病，主要表现为呼吸困难、咳嗽，胸部CT表现为双肺弥漫性1～4mm的小结节影；慢性型于接触抗原数月至数年起病，表现为呼吸困难、咳嗽、疲劳、消瘦，胸部CT表现为弥漫性肺间质纤维化、蜂窝肺、肺气肿。本病的特点为：（1）病史非常重要，可有职业、环境或饲养宠物史，特别是脱离环境后症状好转，再有环境接触时症状又复发者，有强烈的提示意义；（2）支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞比例增加，CD4/CD8比值倒置；（3）发病机制与Ⅲ型和Ⅳ型变态反应有关，因此外周血嗜酸粒细胞不增加。本病主要的治疗是避免进一步接触抗原。仅有单纯轻微呼吸道症状者在避免接触抗原后可自发缓解，不必特殊治疗。急性重症伴有明显的肺部渗出和低氧血症者，可短期口服糖皮质激素，疗程4～6周。亚急性者疗程3～6个月。如果是慢性，维持治疗时间可能需要更长。

　　药物性间质性肺病

　　能引起间质性肺病的药物有：抗肿瘤药物（博来霉素、丝裂霉素、马利兰、氨甲喋呤、他莫昔芬、卡氮芥、环磷酰胺、吉非替尼、厄洛替尼等）、抗菌素（呋喃妥因、青霉素等）、心血管药物（胺碘酮、肼苯达嗪等）、抗风湿药物（青霉胺、金制剂、来氟米特等）、其他（水杨酸偶氮磺胺吡啶、秋水仙碱等）。药物引起的慢性损害主要表现为进行性肺间质纤维化过程，X线胸片表现为弥漫性网状阴影；急性或亚急性损害常表现为咳嗽、呼吸困难和低氧血症，X线胸片主要表现为弥漫性浸润影或磨玻璃样影。此类疾病确诊困难，目前没有特异性诊断标准，要注意分析用药与临床症状之间的因果关系，如果患者：①用药后出现症状和胸部阴影；②停药后症状改善；③可以除外其他疾病；④同种药物偶然间再用后症状再次出现，可以确诊为药物性间质性肺病。

　　结缔组织疾病相关性间质性肺病

　　易合并间质性肺病的结缔组织疾病为皮肌炎、系统性硬化、类风湿关节炎和干燥综合征，影像学可以表现为网格状、磨玻璃样、弥漫性小结节影。其特点：（1）常有其他器官受累的表现，如发热、关节肿痛、雷诺现象、口干、眼干、肌无力和皮疹等；（2）血清学检查相关抗体可为阳性；（3）影像学表现的周边性分布不如特发性间质性肺炎明显，而且网格状阴影直径较粗，有时呈条索状。

　　对于大多数结缔组织疾病相关间质性肺病（除外系统性硬化），建议的初始治疗为强的松龙（或等效剂量）0.5～1mg/kg/d，逐渐减至维持量10mg/d或以下，常需联合免疫抑制剂（如环磷酰胺或硫唑嘌呤）。肌炎/皮肌炎相关的间质性肺病需要早起给予强的松龙0.75～1mg/kg/d和环磷酰胺或其他免疫抑制剂以阻止疾病的进展。系统性硬化相关的间质性肺病如果需要治疗，建议使用低剂量口服激素（10mg/d）和/或环磷酰胺。>10mg/d的激素有可能引起肾危象。

　　总之，间质性肺病是一大组疾病，病因各异，如果临床考虑此类疾病，应进一步寻找病因。详细询问职业史、用药史及相关临床症状，进行胸部HRCT、肺功能、血气分析及其他相关检查，治疗中应随访患者症状变化以及胸部HRCT、肺功能、血气分析变化，以判断疗效，指导下一步治疗。（通讯员：顾海鹰）