当“地贫”患者生命进入倒计时：基因编辑疗法已经到来

　　“我才9岁，我还要读书，我不想死……”多年前一位小患者的呼唤，今天看来依然让人揪心。

　　这是一种奇怪的病症，在很长一段时间内，医学界都对它束手无策，只能维持治疗，根本无法彻底治愈。更有医生断言：“这个病如果重度的话，多在5岁前就会死亡，一般不会活过20岁。”

　　这就是地中海贫血症（简称地贫），因为早年发现发病人群多为地中海沿岸居民而得名。这是一种遗传性很强的疾病，携带致病基因的父母很有可能遗传给孩子。

　　2015年，中国地贫联盟等机构联合发布了首部《中国地中海贫血蓝皮书》。蓝皮书显示，我国长江以南地区地贫较为集中，尤以两广地区最为严重，广东“地贫”基因携带者超过10%，广西“地贫”基因携带者超过20%。目前国内重度地贫患者约5万人。

　　从出生开始，很多重度地贫患者就进入了生命倒计时。而医学界的不断努力，正是与死神在竞赛。

　　无解之症？

　　成立于2000年的香港说唱及嘻哈音乐组合，主唱为郑诗君（C君）和陆永权，两人在音乐上的合作可谓是零障碍，甚至共同夺下了无数大奖。不过，很少人知道，风趣幽默、被誉为TVB才子的C君，是一位地贫患者。

　　一段在20多年前的地中海贫血宣传片段中，年仅14岁的C君面对镜头非常乐观的介绍自己的生活状态：“一放学就要去输血，别人个个放学都去打球，我要回来配血，很烦，不回来配血会死的了，那我当然是回来输血啦！”残酷的事实，当从面带笑容的他口中说出，更让人感到心酸。

　　这就是地中海贫血患者的真实生存状态：永远徘徊在生与死的边缘。而且并非每个患者都有很好的条件能够得到治疗，绝大部分患者从确诊地中海贫血的那一天起，生命的主动权就不在自己手里了。

　　1925年，Cooley和Lee首先描述出地中海贫血。我国则是在1940年在广州最早报告了3例“地贫”患者。从那时起到现在的80年间，地贫始终像一个恶魔那样缠绕在南方。近几十年随着我国经济社会的发展，人口迁移和南北通婚群体日渐增多，地贫基因携带者也逐渐向北方地区蔓延。

　　地中海贫血按照受累的氨基酸链来分类，通常可以分为α、β、δβ和δ等4种类型，其中以β和α地中海贫血较为常见。β-地中海贫血是由位于第11号染色体的β-珠蛋白基因决定簇发生遗传性点突变或缺失，β-珠蛋白合成完全或部分受抑制，导致α/β链比例失衡，从而产生一系列症状和体征的遗传性溶血性疾病。

　　重型β地贫，又称Cooley贫血，患儿出生时无症状，3到6个月开始发病，呈现慢性进行性贫血症状，会表现出面色苍白，肝脾肿大，发育不良，轻度黄疽等一系列症状，并具有典型的地中海贫血特殊面容。随着年龄的增长，患者会并发含铁血黄素沉着症，引发多个脏器损害，最终患者会因为心力衰竭而死亡。

　　在中国，目前只有除铁和规律输血才能缓解地贫的症状。但不是每个人都有条件接受这样的治疗方案。据2015年南方医院公布的统计数据，常规除铁药物每年的花费约为10万元，终生输血更是一笔庞大的开支。大多数家庭无法承受这样的沉重负担。因此很多家庭陷入了“因病致贫、因贫致病”的窘境。

　　造血干细胞移植(HSCT)是目前证明能根治重型地贫患儿的唯一方法。但俗称“骨髓移植”的这一疗法除了花费巨大以外，找到合适的配型也不容易。曾有媒体报道称，一对80后夫妻为了拯救身患重度地贫的女儿，连续生了3个儿子为女儿配型。而且在配型成功后，依然面临终身服用免疫抑制剂的问题。

　　即便是轻度地贫或者仅仅是地贫基因携带者，也会在日常生活、求学、社交、结婚生育等方面面临挑战。一些情侣在结婚时发现对方或双方是地贫基因携带者，而选择分道扬镳，严重影响工作和生活。

　　可循之路：基因疗法

　　地贫已经成为人口出生缺陷的世界公共卫生问题。面对疾病的挑战，医生和科学家一直探索根治地贫的最有效方法。

　　2019年11月8日，美国FDA批准新基制药的β地中海贫血的药物Reblozyl，因为获得了FDA认定的孤儿药资格，Reblozyl得以快速获批上市。

　　在此之前的6月14日，欧盟也已经批准了美国蓝鸟生物（bluebird bio）基因疗法Zynteglo，用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血患者。蓝鸟生物最新公布的数据显示，患者可以实现超过1年不进行输血治疗。

　　这两种治疗方案是两条完全不同的治疗路径。Reblozyl是一款创新型红细胞成熟剂（EMA），可促进动物模型中晚期红细胞的成熟，减少患者所需输血量；Zynteglo则是通过基因编辑技术，从患者体内分离出造血干细胞，并利用病毒载体引入经过修饰、拥有正常功能的基因，利用患者自身的干细胞实现治疗的目的，不需要异体移植，不需要捐赠，有望通过一次性治疗实现终身治愈。

　　然而以上这些疗法，目前都还只能在国外应用，国内的患者依然只能日复一日的进行着输血和除铁的治疗。甚至有医疗服务机构承接国内重度地贫患者去国外治疗的业务，但对于广大患者群体来说，这只是杯水车薪，且风险极大。

　　事实上，国内也有类似的基因疗法正在研发。博雅辑因（北京）生物科技有限公司采取了和蓝鸟生物不同的CRISPR/Cas9基因编辑技术，在精准位点上进行基因修复，而不是引入基因，避免了插入突变的安全性问题。目前，博雅辑因的地中海贫血基因编辑疗法产品已实现了临床级规模化生产，并将于近期公布其体外及体内临床前安全性、有效性数据。

　　说到基因编辑，人们难免会联想到2018年底，震惊学术界的“基因编辑婴儿”事件。由于“基因编辑婴儿”涉及到对生殖细胞和胚胎的改造，这会影响到后代，遭遇“改造人”的伦理问题。为此，2019年3月14日，自然杂志刊发了来自7个国家的科学家和伦理学家以及美国国立卫生研究院的呼吁，要求暂停所有用于临床的人类生殖细胞编辑，建立国际监管框架。

　　然而，用基因编辑技术治疗地贫，是对体细胞的编辑，并非被禁止的“生殖细胞编辑”。体细胞基因编辑不会改变遗传基因，更像是细胞层面治疗而已；对体细胞的定点修复是可控、安全和符合伦理的。尤其是在蓝鸟生物的治疗技术获得欧盟批准之后，体细胞基因编辑疗法进一步得到学术界及权威机构的关注和肯定。

　　或许正如一些地贫患者在病友群里说道的一样：“基因疗法是中国数万重症地贫患者的希望啊！”作为一种罕见病的终极解决方案，基因疗法尽早进入实质性临床，那将是患者之幸。