ASH2018：血液肿瘤治疗重磅研究进展速递

　　文丨Cindy

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　一

　　弥漫性大B细胞淋巴瘤：4周期与6周期CHOP或同样有效

　　对于预后良好的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）年轻患者，标准疗法为6个周期R-CHOP方案（利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙），21天为一周期。

　　在ASH2018会议上公布的德国FLYER试验数据（摘要号781）表明，这些患者接受4周期CHOP方案以及6周期的利妥昔单抗，其临床结果与标准6周期R-CHOP方案者类似[1]。

　　FLYER结果显示，4周期CHOP方案组患者3年无进展生存（PFS）率为96％，不劣于6周期CHOP组（94％），两组3年无事件生存率相同，3年总生存（OS）率分别为99%和98%。

　　“我们发现，4周期R-CHOP加后续2周期利妥昔单抗方案可保持疗效、降低毒性。”主要研究者、来自德国萨尔大学医学院的医学博士Viola Poeschel说。

　　“研究表明，减少两个周期化疗的结果同样有效。我们认为，这将成为这一类患者人群的新标准治疗方法。”Poeschel说。

　　■ 研究细节

　　在2005年12月至2016年10月，FLYER试验招募了592名18-60岁患者。入组低风险（年龄调整后IPI为0；最大疾病直径<7.5 cm）I / II期DLBCL患者，随机给予6（n = 295）或4（n = 293）周期的CHOP方案，21天为一个周期。所有患者均接受标准6周期的利妥昔单抗。

　　主要研究终点是PFS。研究设定6周期组患者的3年PFS率为93%，并计划达到5.5%的非劣效性界值。

　　患者中位年龄为48岁（18-60岁），随访5-11年。主要终点PFS结果显示，4周期CHOP不劣于6周期CHOP周期：3年PFS率分别为94%（95% CI，91%-97%）和96%（95%CI， 94%-99%）。

　　4周期CHOP方案组相比6周期CHOP方案组报告的血液学事件更少，任何级别白细胞减少症（ 171 vs. 237个事件）和贫血症（ 107 vs.172个事件），3/4级不良事件也较少（如白细胞减少为80 vs. 110，贫血为2 vs. 8）。

　　同样，4周期CHOP方案组相比6周期CHOP方案组非血液学毒性事件较少（任何级别事件为835vs. 1295，3/4级事件为46 vs. 70）。常见的不良事件包括感觉异常、恶心、感染、呕吐和粘膜炎。

　　“整体非血液学不良事件减少了1/3，这对患者来说非常重要和有意义。”Poeschel说。研究人员表示将继续随访患者增加5年，以确定减少化疗周期是否有助于减少治疗带来的长期副作用。

　　二

　　骨髓增生异常综合征和β-地中海贫血患者：Luspatercept可减少输血需求

　　在ASH2018会议上发表的两个独立的3期研究显示，新药luspatercept（由Acceleron和Celgene研发）显著降低骨髓增生异常综合征（MDS）患者和β-地中海贫血患者的频繁输血需求[2]。luspatercept是一种红细胞成熟剂，可促进晚期红细胞生成。

　　在评论这两项研究时，ASH主席Alexis Thompson博士表示，luspatercept可通过增强骨髓中这些细胞的成熟来改善内源性红细胞的产生。“对于那些没有其他治疗选择的患者来说，该药物显著降低了对红细胞输注的需求，这是一个非常令人兴奋的进展，”她说。

　　Luspatercept具有孤儿药物资格和两种适应证的快速通道认定。该药正在美国及其他地方申请获批。“这是值得注意的，因为它可能会改变临床实践，”Thompson补充道。

　　■ MDS相关的MEDALIST试验

　　MEDALIST试验评估了MDS患者的luspatercept疗效。该试验招募229名具低风险、极低风险或中等风险MDS伴环状铁粒幼红细胞的成人。所有患者均对现有的贫血药物无反应，或无资格接受治疗，并且他们至少每1-2个月需要输注红细胞。

　　研究结果显示，接受luspatercept治疗患者中有58/153例（37.9%）达到主要终点，在8周或更长时间内脱离输血，而安慰剂组为10/76例（13.2%）（OR 5.1；P<0.0001）。在接受luspatercept的患者中，43/153例（28.1％）达到了12周或更长时间（1-24周）无输血的关键次要终点，而安慰剂组为6/76例（7.9%）（OR 5.1；P=0.0002）。

　　研究小组报告说，总体而言，luspatercept组有53%的患者输血需求量显著减少或血红蛋白水平增加，甚至无输血，相应的安慰剂组患者为12％。

　　最常见的不良反应包括疲劳和肌肉疼痛，但很难确定这些反应是否与贫血或药物本身有关。

　　■ Β-地中海贫血症相关的BELIEVE试验

　　BELIEVE试验是在患有β-地中海贫血的成人中进行的，他们需要定期进行红细胞输注。

　　“β-地中海贫血是一种遗传性血红蛋白病，患者可能需要频繁和终身输血，”主要作者、意大利米兰大学基金会IRCCS Ca'Granda Policlinico医院的医学博士Maria Domenica Cappellini说。“目前可用的β-地中海贫血治疗仅限于输血和铁螯合治疗，除了骨髓移植之外，还没有经过批准的确定性治愈方法。”她指出，对于β-地中海贫血患者的新治疗选择，存在未满足的需求。

　　该试验纳入336名患者，按2：1随机接受luspatercept（起始剂量为1.0mg/kg，滴定至1.25mg/kg;皮下注射，每3周一次，至少48周）或安慰剂。两组患者继续接受红细胞输注和铁螯合治疗，以维持相同的基线血红蛋白水平。

　　在该队列中，在治疗开始前的12周内给予中位6个单位红细胞，并且每组58%患者进行了脾切除术。

　　研究人员追踪了每个参与者48周（约11个月）内所需的血液单位数。

　　结果显示，luspatercept组患者达到主要终点（研究期间所需血液单位数减少33％）的可能性比安慰剂组高5.8倍。

　　到试验的最后四分之一时，总体上大约20%患者输血单位数量减少1/3或更多，并且10%的患者输血单位减少了一半或更多。

　　“β-地中海贫血是一种非常苛刻的疾病，”Cappellini说。“这种新方法可彻底改变患者的生活质量。此外，即使对于那些没有完全脱离输血的人来说，减少输血也可减少相关合并症。”

　　三

　　复发/难治性急性淋巴细胞白血病和弥漫性B细胞淋巴瘤：CAR-T可带来持久缓解

　　关于具有嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的长期研究数据显示，其治疗有持久反应，而且许多患者有持续数年的深度反应[3]。诺华tisagenlecleuce相关的长期研究数据在ASH2018会议上公布。

　　“我们所看到的是，这些疗法不仅仅是一种临时措施......基于这些疗法的有效持续时间，有些患者可以真正看到治愈前景。”来自加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城的Joseph Alvarnas博士评论说。

　　随着数据越来越长远，现在接近3年，“我们越发兴奋的是，这项技术实际上改变了某些患者的疾病性质。”他解释道，“通过其他疗法，我们已经看到了反应，但随着时间推移，反应减弱，患者可能会复发，但人们现在看到的是，这些CAR-T细胞在体内持续存在。”

　　他评论说，有应答的患者出现B细胞发育不全的副作用，这证实了CAR-T在体内持续存在。“这是一种活的药物（a living drug），能持续生存并发挥疗效。”

　　然而，其并非适合所有人。“有一部分患者对这些药无应答，现在最重要的问题是如何识别他们，以及接下来要对这些患者做些什么。”Alvarnas说。

　　■ 白血病长期数据

　　CAR-T细胞治疗的长期随访是在患有复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和年轻成人患者中开展的。第一位患者Emily Whitehead在接受一次输注后仍幸存，已有8年多。

　　治疗她及之后的许多患者的医生是来自宾夕法尼亚州费城儿童医院的Stephan Grupp博士。在ASH会议上，他报告了对ELIANA研究为期24个月的随访分析（摘要号895）。

　　“这项为期2年的分析对该领域来说是一个令人兴奋的里程碑，因为对于未能对其他治疗选择做出应答的患者，这是随访时间最长的多中心CAR-T细胞试验数据，”他说。

　　在至少随访3个月或早期停药的79名可评估患者中，82%在输注后3个月内达到完全缓解（CR）或CR伴血细胞计数恢复不全；在这些应答患者中，98%患者MRD阴性。

　　在24个月时，无复发生存率为62%，中位缓解期（mDOR）和中位OS尚未达到。OS率在12个月时为76%，在24个月时为66%。

　　他说，这些数据显示，许多患者都有深度而持续的反应。“在看到ELIANA研究中大多数应答患者在一次性输注后仍处于缓解期，这进一步证明了tisagenlecleuce是一种真正的变革性治疗选择，”他评论道。

　　■ 淋巴瘤相关长期数据

　　CAR-T细胞疗法获批的另一适应证是治疗患有复发/难治性弥漫性B细胞淋巴瘤（DBCL）的成人。

　　tisagenlecleucel相关长期数据来自于JULIET关键试验，该试验由波士顿俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的Richard Thomas Maziarz博士在ASH 2018会议上报告（摘要号1684），同时在线发表于《新英格兰医学杂志》上。

　　该分析纳入99名患者，这些患者随访至少3个月或早期停药。中位随访19个月后，总体缓解率为54%（CR率为40%，部分缓解率为13%）。

　　“我们看到疾病的自然史发生了变化，”Maziarz在新闻发布会上说，从病史上看，患有r/r疾病的患者经过多线化疗和移植手术，CR很少见，CR率低于10%。

　　值得注意的是，在最初有部分缓解患者中，有54%最终获得CR，这表明CAR-T可持续存在并且随着时间推移在体内保持活性，Maziarz评论道。

　　在分析时，结果未达到mDOR，表明大多数缓解者在分析时仍然经历缓解。在6个月时，无复发率为66%，在12个月和18个月分析中均是64％。

　　所有输注患者的中位OS为11.1个月，CR患者未达到。OS率在12个月时为48%，在18个月时为43%（最长随访时间为29个月）。

　　“我们看到缓解是持续的，”Maziarz评论道。“有相当多的患者是无病生存。”

　　在安全性方面，19个月随访中观察到的与先前报道的一致，并且没有发生治疗相关死亡事件。

　　“对于这些患者来说，CAR-T疗法是一种可能挽救生命的替代疗法，可帮助他们实现持久缓解，即使在其他疗法（包括移植手术）失败后也是如此，”论文的主要作者、费城宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心淋巴瘤项目组StephenJ. Schuster博士评论说。