有关地中海贫血的产前诊断

　　地中海贫血（Thalassemia）是一组遗传性溶血性贫血。由于珠蛋白基因的缺陷使珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致红细胞内血红蛋白的组成成分改变，引起慢性溶血性贫血。组成珠蛋白的肽链有4种，α，β，γ，δ链，每种肽链由相应的基因编码。根据珠蛋白基因缺陷的同而导致肽链合成障碍的不同，将贫血分为α，β，γ，δβ等几种类型。以α和β地中海贫血较为常见。

　　地中海贫血常见于地中海沿岸国家，中东、印度、东南亚各国、中国南方等地。我国以广西、广东、海南、江西、湖南、四川等地多见。广西的地中海贫血发生率：α-thalassemia为15 %；β-thalassemia为5 %。

　　分 型

　　α-地贫：静止型：-α / αα， -α / αTα；轻型：- - / αα；中间型 （Hb H disease）： - - / -α， - - / αCSα；重型（Hb Bart's胎儿水肿综合征）： - - / - -。

　　β-地贫：轻型；中间型；重型。

　　β-地中海贫血 （β-Thalassemia）

　　β-地贫是由于β珠蛋白基因的缺陷导致β珠蛋白肽链合成障碍的慢性溶血性贫血。至目前已发现200多种突变，国内28种。

　　病理生理学

　　1、血红蛋白：Hb A：α2β2 （成人血红蛋白） ；Hb F：α2γ2 （胎儿血红蛋白） ；Hb A2：α2δ2 （成人血红蛋白）

　　2、Hb F增高；

　　3、红细胞寿命缩短；

　　4、红细胞生成素增加；

　　5、铁负荷增加。

　　临床表现

　　1.重型β地贫：生后6个月出现症状；慢性进行性贫血；苍白，黄疸，肝脾肿大；特殊面容；生长发育障碍；合并感染。并发症：含铁血黄素沉着症，心力衰竭等。重型β地中海贫血需终生依赖输血，使用昂贵的去铁剂，死亡率极高。给家庭和社会带来沉重的经济负担（因病致贫、返贫）。

　　2、轻型β地贫：无症状或轻度贫血（Hb 90-100g/L）； 脾轻度肿大； Hb A2（α2δ2）轻度升高； MCV 50-60 fl。

　　3、中间型β地贫：于幼童期出现症状； 中度贫血； 肝脾轻或中度肿大； 生长发育障碍较轻，骨骼改变较轻。依据病情给予输血和去铁治疗。

　　辅助检查

　　1、血象：

　　2、骨髓象：增生活跃，以中、晚幼红为主 

　　3、 血液生化：间接胆红素升高

　　4 、X线检查：颅骨内外板变薄，板障增宽，骨皮质间有垂直短发样骨刺。

　　5、红细胞渗透脆性

　　6、血红蛋白分析结果

　　7、肽链分析

　　8、基因分析（genotyping）： 

　　诊断：临床特点；实验室检查；家族史；基因诊断。

　　α-地中海贫血（α-Thalassemia ）

　　α-地中海贫血是由于α珠蛋白基因缺失或缺陷使α珠蛋白链的合成受到部份或完全抑制而引起的遗传性溶血性贫血。

　　基因型与临床表现型：α0与α+地中海贫血的基因组合，产生几种α地贫：静止型 ？？-α/αα，- α/αTα；轻型？：- - /αα；中间型？（Hb H disease）？： - - / -α，- - /αCSα；重型（Hb Bart's胎儿水肿综合征）： - - / - -。

　　病理生理学

　　1、Hb H 病

　　2、Hb Bart's胎儿水肿综合征

　　临床表现与实验室检查

　　1、静止型：- 3.7/ 无临床症状，血象正常，Hb正常，出生时脐血Hb Bart's可达1%-2%（生后3个月消失）。需做基因诊断确诊。

　　2、轻型α地贫：- -/ （SEA Type）无临床症状， 成人Hb正常或轻度下降，MCV 60-70fl， MCH下降。RBC形态改变，内有包涵体。 / 链为0。7。出生时脐血Hb Bart's可达3%-14%。

　　3、Hb H 病：Hb 60-100g/L（轻度至中度贫血）；黄疸，肝脾肿大。合并感染或服用氧化性药物可致急性溶血。通常不用输血。血红蛋白分析和基因分析可以确诊。

　　Hb H 病实验室检查：血象及骨髓象的改变类似重型β地贫：Hb 20-130g/L；MCV、MCH及MCHC均降低。血红蛋白分析： Hb H 2-44% ；微量Hb Bart's，HbA2，HbF正常，出生时脐血Hb Bart's可达25%。

　　4、Bart's胎儿水肿综合征

　　胎儿：大多于妊娠30-40周流产、死胎或生后数小时死亡，少数可存活至生后数天。

　　临床体征： 皮肤苍白，轻度黄疸，全身重度水肿、腹部膨隆，肝脾肿大，腹水，胸水，可有四肢和外生殖器畸形，尿道下裂，隐睾等，胎盘巨大。

　　孕妇：孕育重型？地中海贫血的孕妇，可有妊娠期高血压疾病，巨大胎盘，产后出血等。

　　血红蛋白Bart，s病（Hb Bart，s）是α地中海贫血中最严重的一个类型，已成为东南亚地区最常见的非免疫性水肿胎的死产原因。

　　注意：不是所有的胎儿水肿都是血红蛋白Bart's胎儿水肿综合征！

　　血红蛋白电泳： 80%--90%为 Hb Bart's。不等量的Hb Potland （10%- 29%），微量Hb H，没有Hb A，Hb A2及Hb F。基因型：- -/- -。

　　诊断：临床特点；实验室检查；家族史；基因诊断。

　　地中海贫血的预防

　　夫妇双方携带地中海贫血基因，即有机会生育重型地中海贫血胎儿。目前地中海贫血尚无有效根治方法，产前诊断是唯一避免重型地中海贫血患儿出生的有效手段。对人群进行地中海贫血筛查和检测，对高危夫妇实施产前诊断，可避免重型地中海贫血患儿出生。种植前遗传学诊断（PGD）的开展。

　　遗传咨询

　　对象：

　　A.凡生育过重型地贫患儿、Hb Bart`s 胎儿水肿综合征及HbH病患儿的夫妇；

　　B.可疑为缺失型α地贫1、α地贫2 、β地贫携带者的夫妇；

　　C.家族中有重型地贫患儿、HbH病、Hb Bart`s胎儿水肿综合征。

　　筛查

　　A.血常规：低MCV（60-78fl）， MCHC，MCH。

　　B.红细胞渗透脆性试验（一管法）：阳性或弱阳性。

　　诊 断

　　Hb分析

　　肽链分析

　　基因型分析（尤其是用常规检查方法不能确定的α地贫）

　　产前诊断指征：对以下夫妇遵循知情同意的原则，建议其进行胎儿地贫产前基因诊断。

　　（1）曾生育过中间型和重型α或β地贫患儿的夫妇； 

　　（2）夫妇双方均为轻型β地贫携带者；

　　（3）夫妇双方均为轻型α地贫携带者；

　　（4）夫妇一方为轻型α地贫，配偶为轻型β地贫复合轻型α地贫者；

　　（5）夫妇一方为轻型α地贫，另一方为中间型α地贫者。

　　产前基因诊断方法：妊娠9-12周：绒毛膜穿刺抽取绒毛；

　　妊娠20-25周：羊膜腔穿刺抽取羊水、胎儿脐静脉穿刺取胎儿血

　　绒毛或羊水胎儿组织、胎儿血提取DNA，进行基因分析。

　　确诊胎儿为重型β地贫，Hb Bart`s胎儿水肿综合症，Hb H 病建议终止妊娠。

（责任编辑：来慧丽,实习编辑：凌丽屏）