详解慢性粒细胞白血病的治疗

　　慢性粒细胞性白血病这个病不是很好治疗，但是对于慢粒的治疗不必操之过急，白细胞计数在100×10^9/L以下的患者不需立刻治疗，因为循环中主要是成熟的粒细胞，其体积较原始细胞小且具有较好的变形能力，白细胞计数在200×10^9/L以上者需采取积极治疗措施。

　　慢粒是一种骨髓增殖性疾病 ，其特点是粒系(包括已成熟的和幼稚阶段的粒细胞)产生过多。在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病 。本病患者以年龄在30～40岁间居多，20岁以下者罕见。

　　慢粒治疗措施

　　1、治疗原则：对于慢粒的治疗不必操之过急，白细胞计数在100×10^9/L以下的患者不需立刻治疗、因为循环中主要是成熟的粒细胞，其体积较原始细胞小且具有较好的变形能力，白细胞计数在200×109/L以上者需采取积极治疗措施。当前以采用细胞毒药物作化疗为主。对于那些因白细胞极度增生而出现的症状，如有阴茎异常勃起、呼吸窘迫、视力模糊、心理变态等，则应在进行急性的白细胞除去术的基础上联用骨髓抑制剂进行治疗。

　　2、化学治疗：有效的药物有BUS(马利兰)、HU(羟基脲)、CTX、CLB、6-MP(6-巯基嘌呤)、MMC(丝裂霉素)。其中以BUS为首选药物，其次为HU。BUS是目前最有效的药物，缓解率在95%以上，服用方便为此药之优点。用法为2mg每日3次，一直用至白细胞降至14×10^9/L以下停用或间歇给药。一般规律是用药1～2周自觉症状好转，4～6周明显好转。当白细胞减至10×10^9/L时，减量至1～2mg/d，一直维持2～3个月。

　　停药后，如白细胞波动在10～50×10^9/L间，可考虑小剂量维持1年以上。白细胞减少到5～10×10^9/L血小板在100×10^9/L以下，或者有慢粒急变倾向才应停药。马利兰的毒副作用主要是骨髓抑制，特别是血小板减少。个别病人虽用药量不大也会出现全血细胞减少，恢复较慢。长期服用此药可引起肺纤维化，皮肤色素沉着。类似慢性肾上腺皮质功能减退的症状，精液缺乏或停经。

　　HU开始剂量为每日3g，口服。用后白细胞数下降很快。当降至20×10^9/L左右时，将剂量减至一半;降至10×10^9/L时，将剂量再减少。维持剂量约每日0.5～1.0g。一般不完全停药，因停药后白细胞计数很快上升。此药优点是作用快;如果白细胞下降过多，停药后能很快上升;副作用少。缺点是需经常验血以指导治疗。另外，亦可联合α-IFN(α-干扰素)治疗慢粒。

　　方法，口服HU2.0～6.0g/d，同时皮下注射。α-IFV300万u，iv，每周3次，应用8～32周。当白细胞降至10×10^9/L，HU减少继续用1～2周，根据情况停用或用小剂量。HU维持量为0.5～1.0/d，有条件者可继续用。α-IFN300万u，iv，每周一次。用药期间每周查血常规2次，骨髓象每4周检查一次。

　　3、放射治疗：深部x线，用深部x线对全身和局部的肝脾区以及浸润部位照射。脾区照射开始剂量为50cGy，以后每日或隔日100～200cGy。白细胞降至20×10^9/L时停止。对化疗效果不佳或复发的可以用放疗，据报道，其疗效不低于BUS。核素32P治疗，仅用于对BUS及脾区放疗效果不佳者。

　　32P剂量是根据白细胞增多程度而定，若白细胞总数>50×10^9/L，32P的开始剂量为1～2.5mCi，静注。2周后再用1～1.5mCi，以后每隔2周给同样剂量1次，待白细胞降至20×10^9/L时停用。在缓解期间，每1～3个月观察1次，当白细胞>25×l0^9/L时，可再给1～1.5mCi。

　　4、脾切除术：脾脏可能是慢粒急变的首发部位，切除脾脏可能延缓急变和延长患者存活期。切除脾脏的手术指征：①确诊为慢粒者;②对化疗反应良好;③65岁以下且无大手术禁忌症者。慢粒急变是手术的禁忌症。

　　5、骨髓移植：年龄在45～50岁在慢性期的病人，以亲兄弟姐妹HLA相同的异基因骨髓作移植。移植成功者，一般能获得长期的生存或治愈。

　　6、其他治疗：化疗前如果白细胞数在500×10^9/L以上，可先用血细胞分离机作白细胞除去术以迅速降低白细胞数，避免白细胞过多可能阻塞微血管而引起的脑血管意外的危险。化疗开始时，特别是用Hu治疗时，宜同时加用别嘌呤醇0.1g每日3次，以防止细胞破坏过多过速而引起尿酸肾症。

　　7、慢粒急变的治疗：慢粒急变的治疗比急性白血病的治疗困难，完全缓解仅10.7%，目前慢粒急变的治疗方案如下：Ara-c(环阿糖胞苷)100mg/m2·d，第1～14天;ADM(阿霉素)30mg/m2·d，第1～3天;VCR2mg，第1天;上述药物相继静脉输注。PDN40mg/m2·d，分次口服，第l～7天。

　　慢粒白的临床常用药

　　1、羟基脲

　　是一种核糖核酸还原酶抑制剂，较白消安作用迅速，但持续时间短。用药后二三天白细胞数快速下降，但停药后，很快回升。该药对加速期也有疗效，与烷化剂、放射线无交叉耐药性。副作用少。常用剂量为每日3g，分2次口服。待白细胞下降到20×10^9/L 左右，剂量减半。降至10×10^9/L时改用小剂量(0.5—1g/d)维持治疗。唯一欠缺是需长期维持治疗，否则白细胞易於波动。用药期间需经常检查血象，用以调节药物剂量。有的研究表明慢粒败血病用羟基脲治疗的中数存活期比白消安治疗的为长，且急变率为低些，因而当前均以羟基脲作为首选药物。

　　2、白消安

　　白消安用于治疗慢粒已有30余年历史，有效率达95%以上。开始剂量为4—8mg/d，口服。由于白消安作用与前体细胞水平。故用药2—3周白细胞才开始减少。又因为停药后血象抑制可达2—4周，因此当白细胞维持在7×10^9——10×10^9/L之间。特许治疗2—3个月。随着白细胞下降，为成熟细胞也有所减少，脾逐渐缩小。病情缓解后，NAP可上升至正常水平，但Ph染色体仍然存在。用白消安过量往往引起严重的骨髓抑制以致全血细胞减少，且恢复缓慢，个别病人即使剂量不大也可出现骨髓严重抑制，长期用药可出现皮肤色素沉着，类似慢性肾上弦素皮质功能减退的症状。此外可引起精液缺乏及听经等表现。文献报道长期白消安治疗有促使慢粒体现发生急变可能性，所以治疗过程中严加观察，提高警惕。

　　3、靛玉红

　　从中青黛中提取的双吲哚美化合物。对慢粒有效率为87.3%，缓解率59.9%，剂量带—300mg/d，分3次口服。用药后20—42天白细胞数下降，用药约2个月白细胞可降至正常范围。本药副作用多，有腹泻、腹痛等症状，剂量难以掌握，应谨慎使用。

　　4、其他药物：阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、靛玉红、异靛甲、二溴卫茅醇、6-MP、美法仑(马法兰)、6-TG、环磷酰胺、砷剂及其他联合化疗亦有效。但多在上述药物无效时才使用。

　　3.α-干扰素(interferon-α，IFN-α)： 通过直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子(IRF)的基因表达，从而影响自杀因子(Fas)介导的凋亡;还可增加Ph阳性细胞 HLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T细胞更有效地识别。能使50%～70%的患者获血液学完全缓解(HCR，指血象、骨髓象恢复正常);10%～26%的患者可获显著细胞遗传学缓解(MCR，指骨髓Ph阳性细胞<35%)，但BCR-ABl。融合基因mRNA仍然阳性;获MCR者生存期延长。

　　4.伊马替尼(imatinib)：为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL.阳性细胞的增殖。伊马替尼也能抑制另外两种酪氨酸激酶C-kit和血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)的活性。

　　5.异基因造血干细胞移植(AlloSCT)：是目前被普遍认可的根治性标准治疗。骨髓移植应在CML慢性期待血象及体征控制后尽早进行。

　　6.CML晚期的治疗：晚期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。联合化疗、服用伊马替尼、造血干细胞移植等均可试用，但疗效均不佳。

　　预后

　　常规化疗不能治愈本病。化疗后中位生存期约为39～47个月。5年生存率为25%～35%，8年生存率为8%～l7%，个别可生存10～20年。影响CML的主要预后因素有：①初诊时预后风险积分;②治疗方式;③病程演变。近年来，HSCT和伊马替尼已经在很大程度上改变了本病预后和生存。

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（实习编辑：陈衍）