老年人多发性骨髓瘤的治疗

　　多发性骨髓瘤的病因尚不清楚可能的发病危险因素有电离辐射和某些化学品的应用如杀虫剂和除草剂等流行病学研究发现电离辐射是最有证据的MM危险因素DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌电离辐射的主要靶位在原子弹爆炸后的较大剂量辐射幸存者中经过长期潜伏后MM的发病增加而放射线工作者的MM发生与长期低剂量受照射有关MM的发生危险较正常人群增加2倍。

　　治疗

　　1.常规治疗

　　约90%的患者需采取积极治疗10%表现为病情缓慢历经多年无进展不需立即治疗治疗包括2个方面一是支持疗法二是全身化疗

　　(1)支持疗法：疾病活动期应多饮水每天2～3L保持尿量>1500ml/d有利于轻链钙尿酸的排泄有高钙血症者应紧急处理可用肾上腺皮质激素及静脉输注生理盐水促进钙的清除有效的化疗也可降低血清钙的水平如以上方法无效可用骨膦降钙素及硝酸镓化疗期间配合用别 嘌醇300mg/d以治疗高尿酸血症

　　贫血的纠正可酌情输注压积红细胞及合并使用雄性激素根据病情需要补充铁剂叶酸或维生素B12但疗效有限伴有红细胞生成素水平低下者可应用红细胞生成素化疗有效的病例血红蛋白可随之上升

　　血浆置换用于高黏滞综合征或急性肾功能不全由于M-蛋白的减少致使肾功能改善慢性透析应在取得化疗反应后开始积极控制感染至关重要因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因出现下肢神经系统症状严重背痛排便障碍者应急行脊髓造影及磁共振影像以明确诊断若能在发生瘫痪前及时诊断早期放疗神经系统症状或能恢复

　　(2)全身化疗

　　凡属ⅡⅢ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需进行化疗标准的化疗方案是烷化剂氧芬胂(马法兰)加泼尼松(强的松)(MP方案)间歇脉冲式应用服药4～7天间歇4～6周常用剂量如下：氧芬胂(马法兰)8mg/(m2·d);泼尼松(强的松)25mg/(m2·d)剂量应按个体骨髓耐受性调整血清和(或)尿M-蛋白量可作为肿瘤负荷的指标M-蛋白减少50%为有效完全缓解以M-蛋白消失骨髓恢复正常为标准;本方案有效率50%～60%完全缓解占3%治愈极为罕见近年的研究表明采用MP方案治疗生存期与泼尼松(强的松)的剂量有关较大剂量的泼尼松(强的松)明显可延长生存期肿瘤细胞杀伤量的估计是根据血清M-蛋白量的检测血清M-蛋白一般在治疗后3个月下降故3个月以后要全面评价血尿骨髓若无血清或尿M-蛋白减少应考虑采用补救治疗化疗缓解者骨痛高钙血症贫血乏力改善感染减少疗程通常为1年取得肿瘤细胞减少75%者缓解期多数可保持2～3年缓解期的残存瘤细胞增生低下休止在GO/G1期对化疗不敏感故可停止化疗定期监测各项指标复发的患者约80%可取得二次缓解

　　联合化疗至20世纪70年代初引入M2方案被国内外临床医生广泛采用有效率87%Goldie等提出交替使用不同作用方式组成的联合方案VMCP/VBAP目前认为联合化疗作为诱导缓解优于MP方案提高了缓解率及明显减少耐药细胞数量然而遗憾的是并未观察到生存期的延长

　　VAD是复发及难治性多发性骨髓瘤最好的治疗方案有效率70%对原发耐药者可能有效

　　今将文献介绍疗效较好的联合化疗方案列表2.

　　(3)维持治疗

　　干扰素α(IFN-α)具有抑制细胞增殖及调节癌基因表达的作用抑制效应主要针对非周期肿瘤细胞(GO-G1)还可增加NK细胞活性减少M蛋白生成减少克隆形成及标记指数目前最有希望的维持治疗方法是用干扰素α(IFN-α)

　　(4)缓解后行异基因或自身骨髓移植仍有争议因本病患者年龄大不能耐受骨髓移植所致的严重合并症自身骨髓移植比异基因安全但多数患者在诱导缓解后仍残存较多的瘤细胞移植后复发率高总之骨髓移植的疗效还需积累病例长期随访观察

　　(5)其他药物治疗的研究趋势：IL-6是骨髓瘤细胞重要的生长因子Klein等应用抗IL-6抗体治疗一线药物失败的患者取得病情暂时稳定在抗体治疗期间进入DNA合成的骨髓瘤细胞百分率明显减少虽疗效低微而短暂然而细胞因子的应用可能是今后治疗本病的基础

　　近年国外的研究证实维A酸(维甲酸)通过对IL-6受体负调控的作用抑制骨髓瘤细胞生长Sloan-Kettering癌症中心在Ⅱ期临床试用中评价了维A酸(维甲酸)单药及联合干扰素α的效应也得到同样结论可能维A酸(维甲酸)适用于血清IL-6含量升高的患者

　　(6)沙利度胺(反应停)

　　沙利度胺(反应停)目前作为免疫抑制剂用于难治复发性骨髓瘤的治疗1999年9月larkin报道了国际骨髓瘤工作组公布的Ⅲ期临床试验结果沙利度胺(反应停)的剂量是50～400mg/d疗程至少8周有33%的患者对治疗有反应其作用机理可能有以下机制：

　　①抑制肿瘤坏死因子TNF-α的生成

　　②抑制Tb细胞亚群细胞因子的生成

　　③抑制新生物生成对于沙利度胺(反应停)在发MM患者上的疗效以及与化疗联合使用的结果尚有待进一步的研究

　　化疗方案选择原则：多数主张属低危的患者不必选用强烈化疗预后差的高危患者应采用强烈联合化疗预后因素对确定治疗方式和强度极为重要

　　2.择优方案

　　(1)对初治病人应首先M2方案：(具体见前页治疗)本方案有效率及缓解率相对较高并且副作用较少病人易于接受间隔3～4周开始下1个疗程连续6次如果病情有变化再更换方案

　　(2)化疗同时加用干扰素α：可抑制骨髓异常浆细胞的增殖延长缓解期及生存时间可用干扰能(进口)或干扰素(国产)每次300万U3次/周皮下注射需治疗1年以上方可评价疗效国外多用NP方案+1FIV(a-2b联合方案

　　(3)对已发生骨病的患者如溶骨性损害病理性骨折骨质疏松高钙血症等在用有效的化疗同时合用双磷酸盐制剂治疗双磷酸盐可抑制破骨细胞防止破骨形成促进钙的吸收并有直接抗肿瘤作用对于缓解骨痛也有显著的效果

　　(4)对于难治性复发性骨髓瘤可用沙利度胺(反应停)或异基因造血干细胞移植

　　(二)预后

　　不经治疗的进展性多发性骨髓瘤患者的中位生存期为6个月显然化疗可明显延长生存期提高生活质量有关预后因素已进行了大量的研究肯定临床分期免疫分型贫血肾功能不全等与预后有关近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是单一最可靠的预后因素β2微球蛋白>4µg/ml者生存期仅12月<4µg/ml者生存期43个月其他如标记指数>3%LDH>300U/L骨髓细胞形态学为原浆细胞型外周血检出骨髓瘤细胞IL-6水平增高(C反应蛋白升高)均与预后差有关

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（实习编辑：陈衍）