认识再生障碍性贫血的新视角

　　再生障碍性贫血

　　是由于骨髓造血功能减退或衰竭所致，这是一类严重的贫血症，目前多使用中西医结合的方法治疗，可望取得较好的疗效。

　　再障的发病可能和下列因素有关：

　　(一)药物 药物是最常见的发病因素药物性再障有两种类型：

　　①和剂量有关系药物毒性作用达到一定剂量就会引起骨髓抑制一般是可逆的如各种抗肿瘤药细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞因此发生全血细胞减少时骨髓仍保留一定量的多能干细胞停药后再障可以恢复;白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞并且也作用于非增殖周期的干细胞因此常导致长期骨髓抑制难以恢复此外苯妥英钠吩噻嗪硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制

　　②和剂量关系不大仅个别患者发生造血障碍多系药物的过敏反应常导致持续性再障这类药物种类繁多常见的有氯(合)霉素有机砷阿的平三甲双酮保泰松金制剂氨基比林吡罗昔康(炎痛喜康)磺胺甲砜霉素卡比马唑(甲亢平)甲巯咪唑(他巴唑)氯磺丙脲等药物性再障最常见是由氯霉素引起的据国内调查半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍并且有剂量-反应关系氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基苯环其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶导致DNA及蛋白质合成减少也可抑制血红素的合成幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多这种抑制作用是可逆性的一旦药物停用血象即恢复氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月也可在治疗过程中突然发生其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致这类作用往往是不可逆的即使药物停用凡干细胞有遗传性缺陷者对氯霉素的敏感性增加

　　(二)化学毒物 苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定苯进入人体易固定于富含脂肪的组织慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致后者可作用于造血祖细胞抑制其DNA和RNA的合成并能损害染色体改革开放以来乡镇企业兴起由于不注意劳动保护苯中毒致再障发病率有所上升苯中毒再障可呈慢性型也可呈急性严重型以后者居多

　　(三)电离辐射 X线γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障

　　(四)病毒感染 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定称为病毒性肝炎相关性再障是病毒性肝炎最严重的并发症之一发生率不到1.0%占再障患者的3.2%引起再障的肝炎类型至今尚未肯定约80%由非甲非乙型肝炎引起可能为丙型肝炎其余由乙型肝炎引起肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数起病急肝炎和再障发病间期平均10周左右肝炎已处于恢复期但再障病情重生存期短发病年龄轻大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病;慢性型属少数大多在慢性乙型肝炎基础上发病病情轻肝炎和再障发病间期长生存期也长其发病机理仍不清楚肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用还可致染色体畸变并可通过病毒介导的自身免疫异常病毒感染尚可破坏骨髓微循环

　　(五)免疫因素 再障可继发于胸腺瘤系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体部分原因不明的再障可能也存在免疫因素

　　(六)遗传因素 Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病有家族性贫血多发现在5～10岁多数病例伴有先天性畸形特别是骨骼系统如拇指短小或缺如多指桡骨缩短体格矮小小头眼裂小斜视耳聋肾畸形及心血管畸形等皮肤色素沉着也很常见本病HBF常增高染色体异常发生率高DNA修复机制有缺陷因此恶性肿瘤特别是白血病的发生率显著增高10%患儿双亲有近亲婚配史

　　(七)阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)PNH和再障关系相当密切20%～30%FNH可伴有再障15%再障可发生显性PNH两者都是造血干细胞的疾病明确地从再障转为PNH而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞都可称谓再障-PNH综合征

　　(八)其他因素 罕有病例报告再障在妊娠期发病分娩或人工流产后缓解第二次妊娠时再发但多数学者认为可能是巧合此外再障尚可继发于慢性肾功能衰竭严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。

　　再障发病机理

　　(一)造血干细胞减少或有缺陷

　　大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机理。至少有一半以上的再障系造血干细胞缺乏所致。患者骨髓祖细胞的体外培养显示CFU-GM、BFU-E、CFU-E及CFU-GEMM测定均显著减少，并发现CFU-C形成的细胞丛/集落比值升高。同基因骨髓移植成功，正常造血功能很快恢复，都说明再障发病机理主要是造血干细胞缺乏或有缺陷。如用白消安先造成动物干细胞损伤，再用氯霉素即可引起CFU-S和CFU-C进一步减少而发生再障，说明很可能是先有干细胞的缺陷，然后在许多环境因素作用下发生再障。

　　(二)造血微环境的缺陷

　　造血微环境的概念包括造血组织中支持造血的结构成分，也包括造血的调节因素。造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。基质细胞群包括成纤维细胞、网状细胞及巨噬细胞等，基质细胞在体外培养可形成CFU-F。造血干细胞被基质细胞包绕后才能增殖。少数再障病人骨髓体外培养不能形成CFU-F，而CFU-GM却正常，说明这些病人的发病机制为微环境缺陷。造血的调节因素包括许多体液因子和细胞之间的相互调节作用。部分再障病人存在造血干细胞体液和细胞调节机制的异常，包括抑制性T细胞增多而辅助性T细胞减少，自然杀伤细胞活力减低，造血负调控因子如γ干扰素、肿瘤坏死因子和白介素-2等的增多，cAMP的含量减低等，都可能介入再障造血干细胞的增殖和分化紊乱。

　　(三)造血干细胞的免疫抑制

　　继发于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的再障，血清中存在有对造血干细胞的自身抗体。部分原发性再障患者的T淋巴细胞可抑制正常造血祖细胞的生长，去除T淋巴细胞可使粒系和红系集落生长恢复正常。部分患者骨髓移植虽未成功，由于应用了大量免疫抑制剂，自身造血功能却获得恢复。凡此都说明部分再障的发病机理存在有抑制性T淋巴细胞的作用。

　　再障病理改变

　　(一)再障的骨髓病变

　　主要是造血组织减少，红骨髓总容量减少，代以脂肪组织。正常成人骨髓造血组织与脂肪组织比例约为1∶1，再障时多在2∶3以上。造血灶中造血细胞(指粒、红和巨核细胞系统)减少，而“非造血细胞”(指淋巴、浆、组织嗜碱和网状细胞)增多。骨髓中有血浆渗出、出血、淋巴细胞增生、局灶性纤维化及间质病变。急性再障骨髓病变发展迅速而广泛;慢性再障则呈渐进性"向心性萎缩"，先累及髂骨，然后是脊突与胸骨。慢性再障尚存在代偿性增生灶，后者主要是幼红细胞增生伴成熟障碍。红系细胞不仅数量减少，还有质的缺陷。超微结构观察发现成熟红细胞有异型，花瓣样外形;幼红细胞浆内有髓样变，核浆发育不平衡，核膜孔扩大等改变。红细胞内抗碱血红蛋白和游离原卟啉增多。丙酮酸激酶等红细胞酶活力降低。以上都说明红细胞有质的异常。铁动力学检查示血浆铁增高、铁粒幼细胞和组织铁增多、血浆铁清除延迟和红细胞摄取铁明显降低，提示红细胞生成率减低。部分患者尚有无效性红细胞生成或骨髓内原位溶血。

　　(二)骨髓以外脏器的病变

　　尸检见皮肤、粘膜出血外还有内脏出血，多见于心、胃肠、肺。脑出血发生率为52.6%。出血的主要原因是血小板减少和血管壁的异常，后者可见甲皱微血管的形态和功能改变。血小板质也有异常，小型血小板占50%，外形不规则、突起少、浆透明、颗粒少;血小板粘附性、聚集和第3因子也明显低于正常。血中出现类肝素，蛋白C抗原含量及抗凝血酶Ⅲ活性增高。再障患者易并发各种感染，以革兰氏阴性杆菌包括大肠杆菌、绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌为主。细菌入侵途径，除皮肤、粘膜外，胃肠道屏障功能降低或因出血及粘膜溃疡，也是重要入侵部位。机体防御功能的减退和粒细胞及单核细胞的减少，以及淋巴组织的萎缩都有密切关系，后者以急性再障为显著，导致不同程度的细胞及体液免疫异常。反复输血者可见含铁血黄素沉着，甚至发生继发性血色病。本症死亡原因主要为颅内出血、心力衰竭、肺水肿及各种严重感染。

　　贫血是许多不同原因或疾病引起的一系列共同症状，而不是一种疾病的名称。所以对贫血的治疗应根治病因，而抗贫血药只是补充治疗，必须有针对性，否则无效。

　　另外，防治贫血除药物外，饮食也是重要措施之一，如缺铁性贫血，应多吃含铁量丰富的食物，如海带，发菜、紫菜、木耳、香菇、动物的肝脏、瘦肉、动物血，植物豆类等，家庭做饭最好用铁锅、铁铲。巨幼红细胞性贫血，应多吃新鲜绿色蔬菜、水果、瓜、豆类、肉类、动物的肝、肾、心等内脏、蛋类等。

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（实习编辑：陈衍）