纪立农教授：糖尿病精准治疗的现况和展望

　　糖尿病是一种以高血糖为共同特征的疾病群，高血糖成因有高度的异质性，采用分型的方法描述异质性，将糖尿病分为同质性更强的亚型可以为进一步明确异质性的根本原因，为寻找根治糖尿病的方法鉴定基础。

　　纪立农教授指出，不同亚型的糖尿病高血糖的自然病程不同，临床治疗的策略也不同，不同亚型的糖尿病并发症的自然病程不同，临床治疗的策略也不同。

　　糖尿病分型的变迁

　　我们对糖尿病的认知是逐步增加的，关于糖尿病的分型也有一个演变过程。

　　1936年Himsworth根据患者对胰岛素治疗反应性将糖尿病患者分为胰岛素抵抗者（Ⅰ）及敏感者（Ⅱ）。

　　1959年 Yalow检测到游离胰岛素，从此糖尿病被分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）两大类。

　　1997WHO/ADA正式将糖尿病分型定义为1型、2型、GDM及特殊类型糖尿病。

　　当前糖尿病分型系统的临床和科学价值

　　目前我们采纳的糖尿病分型法（WHO/ADA）中1型糖尿病（有免疫介导性和特发性）占比大约＜5%，而95%的患者属于2型糖尿病，此外有1%-2%为其他特殊类型糖尿病。这些特殊类型糖尿病有胰岛β细胞功能遗传性缺陷的、胰岛素作用遗传性缺陷者、胰腺外分泌疾病和一些内分泌疾病导致的高血糖，对于特殊类型糖尿病需要根据临床表型来筛查糖尿病致病基因突变并选择药物。

　　当前糖尿病分型系统未能满足的临床需求

　　纪立农教授指出，按照疾病单一特征（高血糖）发生的原因分型，对临床特征仅为高血糖的糖尿病亚型的病因学研究和治疗策略研究有重要价值，可以预防微血管病变。

　　新的亚型增加的速度慢，影响到相应的病理生理学研究、精准治疗策略研究和实施，不能满足临床精确控糖的需求。

　　当前的分型系统没有按照糖尿病进行分型，对高血糖之外的病理生理异常及其成因的病因学研究和治疗策略研究帮助不大，不能预防大血管病变。因此，不能改善大多数2型糖尿病患者的临床结局。目前，仅有少数患者可以得到精准降糖治疗，比如HNF-1a突变引起的血糖异常，属于胰岛素分泌缺陷型，需要采用小剂量促泌剂治疗；GCK突变属于葡萄糖感应缺陷，不需要治疗，因为其对降糖药物无反应；KCNJ11突变属于K-ATP通道缺陷，采用高剂量磺脲类治疗；PPARγ/LMNA属于异位脂肪聚集，采用胰岛素增敏剂治疗。MODY3基因突变导致高血糖对磺脲类药物更加敏感，是该类患者的一线用药。

　　中国50万人队列研究显示，糖尿病会增加大血管病变和肾病相关的死亡风险。而多项大型降糖药临床研究，缺乏强化控糖显著降低肾脏结局风险的证据。目前的糖尿病药物治疗路径中将二甲双胍及强化生活方式（包括体重管理及运动）作为一线治疗选择，如果糖化血红蛋白不达标，则进一步调整治疗方案，也就是采取的是血糖为中心+马后炮式的治疗策略。我们如何能根据患者的具体情况做到精准化治疗呢？

　　建立新的糖尿病分型的尝试

　　ANDIS研究通过人工智能糖尿病聚类分析，根据不同的指标将新诊糖尿病患者分为5个亚型。相关指标有：GAD65抗体水平，诊断时的HbA1c、BMI和年龄，C肽水平，基于HOMA-IR计算的胰岛素敏感性，基于HOMA-B计算的胰岛β细胞功能。

　　这种新的糖尿病分型不仅仅关注高血糖，还关注患者体重、年龄、抗体阳性情况以及胰岛素分泌和胰岛素敏感性多个指标，利用人工智能将糖尿病进行聚类分析，最终分为五个亚型，其中前三个亚型属于重型糖尿病，后两种亚型为轻型糖尿病。第一种SAID型为GAD抗体阳性者，后四种均为抗体阴性。每一种类型的糖尿病其血糖（HbA1c）水平有不同的变化。其中自身免疫型和严重胰岛素缺乏型的血糖波动较大。

　　另外，从血糖控制难易程度来说，自身免疫型和严重胰岛素缺乏型最难控制，增龄型的高血糖是相对容易控制的。

　　此外，研究者进行了一些药物试验，来观察不同组别的患者对不同的降糖药的反应，这有助于指导患者的用药，因此，这种新的分型有助于我们进行精准化治疗。先分层再治疗，就是一种以结局驱动的精准治疗的临床研究。