胰岛素抵抗增加心脏疾病风险！哪些降糖药具有心血管获益？

　　导读：2型糖尿病患者大血管并发症风险较高，这也是2型糖尿病患者主要的死因。尽管我们已经针对心血管危险因素（血脂异常、高血压、高凝状态）进行了相应的干预，然而仍然存在很多无法解释的心血管事件。胰岛素抵抗和心血管代谢危险因素统称为胰岛素抵抗（代谢）综合征（IRS）。有研究证明，胰岛素增敏剂吡格列酮有助于降低高危人群的心血管事件，那么除了胰岛素增敏剂之外，还有哪些降糖药物对心血管结局有好的影响。

　　心血管危险因素和IRS

　　高血压是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素，也是IRS的特征之一。多项研究表明，胰岛素抵抗和高血压相关。血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，血浆甘油三酯以及小而致密的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，都是ASCVD的危险因素，这三项也与胰岛素抵抗存在相互关系，糖尿病患者的血脂异常也存在这样的特征。

　　当患者存在胰岛素抵抗综合征（IRS）时会伴随多种代谢问题，如下：

　　➤肥胖（尤其是内脏肥胖）

　　➤糖耐受不良（空腹血糖受损或者T2DM）

　　➤高血压

　　➤血脂异常

　　➤内皮功能障碍

　　➤血栓形成状态

　　➤NAFLD / NASH

　　➤脂质毒性

　　➤发炎

　　➤ASCVD

　　➤高胰岛素血症

　　➤胰岛素抵抗

　　科学干预降低心血管疾病风险

　　通过改善胰岛素抵抗，有助于降低心血管疾病风险，那么如何科学干预呢？

　　减重：首先，我们需要强调生活方式干预措施，以此来降低心血管疾病风险。久坐的生活方式和肥胖与胰岛素抵抗密切相关，能够增加IRS患者的心血管疾病死亡率，因此通过增加运动量和身体活动量来降低体重是阻止2型糖尿病发生发展，是改善胰岛素敏感性并保留β细胞功能的有效手段。

　　改善危险因素：LOOK AHEAD试验中对比了强化生活方式干预和针对超重/肥胖患者的2型糖尿病支持教育对心血管疾病的预防效果。试验改善了心血管相关危险因素（控制血糖和血脂，减少睡眠呼吸暂停的症状，改善脂肪肝，增加肌肉量及增强胰岛素敏感性），虽然改善了生活质量，但是并没有心血管获益，因此试验被终止了。

　　降糖药物与心血管疾病风险

　　一些降糖药物除了降糖作用之外，还有心血管获益，相关的研究很多，也备受关注。

　　噻唑烷二酮类（TZDs）药物：属于胰岛素增敏剂，世界范围内只有吡格列酮被允许使用，而二甲双胍并不是真正的胰岛素增敏剂。两项前瞻性研究已经证明吡格列酮可以降低心血管事件的发生，并改善动脉粥样硬化病变。多项研究表明，胰岛素增敏剂吡格列酮可以减少动脉粥样硬化性心血管事件，但改善血糖控制并不能用来解释脑卒中和心肌梗死的减少，因为其糖化血红蛋白降低得非常明显。这种药物可能通过其他作用机制，比如抑制多种炎症途径，改善血脂异常，改善血管内皮功能障碍等来发挥降低心血管疾病风险的作用。不过TZDs药物在使用中需要注意其体重增加和水肿的常见副作用，它可能增加心力衰竭的风险，运用中需加以注意。

　　二甲双胍：这种药物据称可以增加胰岛素敏感性，然而在体重没有减轻的情况下，正常的胰岛素钳夹试验未能证明二甲双胍可以改善外周包括肌肉组织的胰岛素敏感性。二甲双胍使用6-12个月后体重大约会减少1.5-2.0千克，这可能是其导致胰岛素敏感性增强的主要原因。在UKPDS试验中，糖尿病患者被随机分配到二甲双胍组以及其他治疗组，其致命/非致命心肌梗死风险降低39%（二甲双胍组降低11%，常规治疗组降低18%），全因死亡率降低36%（二甲双胍组降低13.6%，常规治疗组降低20.6%），但是这些患者中只有342名存在肥胖，并且心血管事件发生率很低。虽然和安慰剂组或者生活方式干预组相比，二甲双胍组能降低心血管事件风险，然而终点事件并没有统计学差异，也就是说，虽然二甲双胍属于一线用药，但是其心血管疾病获益仍没有充足的证据来支持。

　　SGLT-2抑制剂：在EMPA REG OUTCOME试验中，SGLT-2抑制剂在7020名具有心血管高危因素的2型糖尿病患者中，减少14%的MACE终点事件，同时降低35%因为心衰导致的住院。减少了38%的心血管疾病死亡率，但是心肌梗死和脑卒中的发生率没有明显改善。不过需要注意的是这一类药物可能增加下肢截肢的风险。

　　GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂：在LEADER研究和SUSTAIN-6研究中GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、索马鲁肽）能明显降低伴有高心血管危险因素的2型糖尿病人群的MACE结局。LEADER研究能降低22%的心血管疾病风险，但非致命性的心肌梗死和非致命的脑卒中风险降低并不显著。SUSTAIN-6研究中能降低39%的非致死性脑卒中以及26%的非致死性心肌梗死。GLP-1受体激动剂可以改善多项心血管危险因素（肥胖、高血压、血脂异常、炎症、内脏脂肪肝、高血糖），但这些危险因素的改善幅度并不大，用来解释主要终点事件的减少证据并不充足。

　　DPP-4抑制剂通过抑制胰高血糖素的分泌，并以葡萄糖浓度依赖的方式来增强胰岛素分泌，但是这类药物没有胰岛素增敏作用。四项心血管事件结局试验（沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列汀）并没有发现其在2型糖尿病患者中存在心血管保护作用。

　　小结

　　大血管并发症（心脏病发作和脑卒中）仍然是IRS患者主要的死因，非糖尿病的肥胖患者，糖尿病前期患者以及2型糖尿病患者，这些增加的心血管疾病并不能完全用传统的心血管危险因素来解释，胰岛素抵抗与心血管疾病风险相关。

　　降糖药物中，噻唑烷二酮类（吡格列酮）、GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、索马鲁肽）和SGLT-2抑制剂（恩格列净、卡格列净）这三类药物，通过增加胰岛素敏感性，以及改善IRS多项代谢指标，可对糖尿病患者产生心血管获益，这有强有力的证据支持。当吡格列酮联合SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂时，可以更好地降低心血管危险因素。