郑宏庭教授：氧化应激与糖尿病并发症

　　糖尿病并发症/合并症的危害

　　糖尿病并发症（糖尿病肾病、足溃疡、视网膜病变等）和合并症（糖尿病合并肿瘤、糖尿病合并脂肪肝等）是糖尿病患者致残、致死的首要原因。WHO发布的相关报告显示近10年来，我国因糖尿病导致的经济损失高达3.8万亿元，而这些费用的80%主要用于其并发症/合并症的治疗。这说明无论从健康角度抑或经济角度，对于这些疾病的预防至关重要。

　　氧化应激是多种糖尿病并发症/合并症的重要致病因素

　　高血糖引发并发症/合并症的原因众多，如多元醇通路、蛋白激酶C、糖基化终末产物、炎症等，但究其上游均与氧化应激/活性氧自由基（ROS）的过度生成有关。因此，抗氧化可能是对并发症/合并症实行有效干预的途径。

　　抗氧化体系

　　抗氧化体系分为两种，一种是非酶类抗氧化体系，另外一种是酶类抗氧化体系。非酶类抗氧化体系存在活性低、靶点繁复、潜在促氧化作用的特点，相关的多个大型临床干预试验未获得理想效果。

　　酶类抗氧化体系是机体对抗ROS及下游细胞效应的一类酶，具有活性较高、靶点相对单一的特点，核转录因子Nrf2是其主要调控因子，调节下游一系列抗氧化酶（NQO1、HO1、GSTs等）。课题组在糖尿病肾病患者中发现Nrf2表达变化，因此提出两个科学问题：1）酶类抗氧化体系在糖尿病并发症/合并症中有哪些保护性功能与机制？2）酶类抗氧化体系在并发症/合并症中作用是否也存在负面效应？

　　酶类抗氧化体系的保护性功能

　　临床发现糖尿病并发症患者出现Nrf2的表达变化。Nrf2的缺乏加重糖尿病肾病、延缓糖尿病溃疡的愈合，而莱菔硫烷（SF）或肉桂醛（CA）激活Nrf2的相关研究表明，SF能改善尿白蛋白排泄率（UAE）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）及肾小球球部的病理改变，CA能够促进表皮细胞的增殖、迁移与再上皮化。这说明酶类抗氧化激动剂能够有效干顸糖尿病肾病/溃疡，而Nrf2可能其潜在靶点。

　　临床常用药物中的二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）和α-硫辛酸均被筛选为酶类抗氧化激动剂，研究发现DPP-4i能够促进糖尿病溃疡愈合，因此，对糖尿病溃疡（足病）患者可能推荐其优先选择DPP-4i作为降糖方案。此外，2011年Zheng等发表于Diabetes的研究提示Nrf2是极具前景的糖尿病肾病治疗新靶点，并且为此Diabetes在同期还配发了专文述评。目前以Nrf2为靶点的糖尿病肾病治疗新药在国际上处于III期临床阶段。

　　酶类抗氧化体系的负面效应

　　研究发现抗氧化的糖尿病治疗药物促进肿瘤的迁移和侵袭，其机制可能与该类药物经Keap1的C151位点激活Nrf2，Nrf2与肿瘤转移基因启动子区域ARE结合上调其转录有关。Science官方网站在专文述评中也发表了对于抗氧化剂的关注，提到“该研究结果一旦在人群中得到证实，抗氧化剂的负面效应必须引起足够的重视”。此外，研究还发现糖尿病合并脂肪肝/肌萎缩时，抗氧化异常激活加速肝脏脂质沉积与骨骼肌再生障碍，为“抗氧化双刃效应”增添新的证据。