降低糖尿病患者卒中风险，强化降糖是否可行？

　　导读：相比健康人群，糖尿病患者发生缺血性卒中的风险更高，并且预后更差。众所周知，对于血糖的良好控制能够降低并发症风险。但与常规降糖方案相比，强化降糖是否更益于降低卒中风险，哪些降糖药可能带来卒中相关获益呢？本篇综述型研究为我们带来了答案。

　　研究人员以近年来发表的多项大型研究为证据基础，对强化降糖、常规降糖两种方案与卒中风险的相关性进行了评估。并且对降糖药物——噻唑烷二酮类药物（TZDs）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂与卒中风险的相关性进行了评估。

　　文章较长，先看结论：

　　强化降糖是否带来卒中获益？之前有关强效降糖获益的5项大型研究虽然均对卒中风险进行了亚组分析，但没有明确证据表明强化降糖方案会带来卒中风险降低的获益，未来需要进行更深入的研究。

　　哪些降糖药物能够降低卒中风险？在上文提及的降糖药物中，吡格列酮和GLP-1受体激动剂类（除短效利西那肽或口服索马鲁肽外）药物可能会降低糖尿病或伴胰岛素抵抗患者卒中风险。

　　强化降糖能否降低卒中风险？

　　很可惜，答案是尚不明确。研究人员对近年来发表的5项大型随机对照试验（UKPDS、DCCT/EDIC、ACCORD、ADVANCE、VADT，见表1）进行了分析，但并没有任何一项研究结果明确支持，强化降糖会带来卒中风险显著降低的假设（也并未显著增加），就此得出了中性结果。

　　其中UKPDS、ACCORD、VADT、ADVANCE这四项试验中，强化降糖方案与卒中事件的合并风险比（HR）为0.96（95%CI 0.83-1.10，见图1）。此外，对长期随访数据的分析也得出了一致结论。因此，只能说目前有关强化降糖与卒中风险的证据有限，不足以支持其带来卒中相关获益的假设。并且，还要担心强化血糖可能带来的以下风险。

　　当心强化降糖风险

　　近期的一项Meta分析发现，接受强化降糖治疗（4.5-6.0mmol/L）患者的死亡率比将血糖控制在10.0mmol/L以下的患者要高。另外一项网状Meta分析表明，强化降糖可令低血糖风险增加5倍，而考虑到葡萄糖是大脑运转的主要能量来源，因此不排除严重低血糖导致脑损伤加重的可能。因此，研究人员指出预防心脑血管事件的最佳方法可能是在不诱发低血糖的情况下实现更好的血糖控制。

　　强化降糖看来是行不通了，那有没有能够降低卒中风险的降糖药物呢？

　　这两类降糖药物能降低卒中风险

　　1. TZDs能够降低卒中风险

　　一项涉及5288名伴有大血管疾病史T2DM参与者的前瞻性的随机对照试验——PROactive的亚组分析结果表明，比格列酮组致命/非致命性卒中事件的发生率明显低于安慰剂组（5.6% vs 10.2%；HR 0.53，95%CI 0.34-0.85）。

　　另外一项名为RCTS27-30的回顾性研究表明，与安慰剂相比，TZD类药物可降低卒中的复发率（RR=0.52，95%CI 0.34-0.80）。

　　最近，IRIS研究评估了比格列酮的疗效，参与者为3876名非糖尿病但近期经历过缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）并伴有胰岛素抵抗的患者。结果显示，与安慰剂组相比，比格列酮降能够降低参与者致命/非致命性卒中或心肌梗死的发生风险（9.0% vs 11.8%，HR 0.76，95%CI 0.62-0.93）。

　　综合PROactive和IRIS 两项研究结果，比格列酮似乎可以降低糖尿病或伴有胰岛素抵抗患者的卒中风险（图2）。研究人员认为，TZDs可预防或减轻颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展，可能是带来脑血管系统保护作用的原因。

　　2. GLP-1受体激动剂能够降低卒中风险

　　在共计7项相关研究中，有4项研究表明GLP-1受体激动剂可以改善CV复合终点，与关卒中风险相关性如下。

　　LEADER研究：利拉鲁肽治疗组发生致命/非致命性卒中的HR为0.86（95%CI 0.71-1.06，P=0.16）。

　　SUSTAIN研究：索马鲁肽治疗组发生非致命性卒中的HR为0.61（95%CI 0.38-0.99，P=0.04）。

　　Harmony Outcomes研究：阿必鲁泰可以降低CV复合终点（HR=0.78，95%CI 0.68-0.90），但并未降低卒中风险（HR=0.86（95%CI 0.66-1.14）。

　　REWIND研究：一周一次度拉糖肽可以降低CV复合终点（HR=0.88，95%CI 0.79-0.99）和非致命性卒中事件发生率（HR=0.76，95%CI 0.61-0.95）。

　　经过深入分析，研究人员认为半衰期较长的GLP-1受体激动剂似乎有利于降低卒中以及主要不良心血管事件（MACEs）发生风险，而机制可能与其带来的抗动脉粥样硬化或血管保护作用有关。

　　3. DPP-4抑制剂不能降低卒中风险

　　SAVOR-TIMI、EXAMINE、TECOS、CARMELINA四项试验均表明，DPP-4抑制剂（沙格列汀、阿格列汀、西格列汀和利格列汀）对CV死亡、心肌梗死和缺血性卒中的复合结局的影响不具有显著作用，HR分别为1.11（95%CI 0.88-1.39），0.91（95%CI 0.55-1.50），0.97（95%CI 0.79-1.19）和0.91（95%CI 0.67-1.23）。因此，综合分析之后发现DPP4抑制剂对卒中风险的影响并不显著（图2）。

　　4.SGLT-2抑制剂不能降低卒中风险

　　EMPA-REG OUTCOME研究：恩格列净可以改善T2DM患者CV结局和死亡率，其中CV死亡、非致命性心肌梗死、卒中发生率治疗组为10.5%，安慰剂组为12.1%（HR=0.86，95%CI 0.74-0.99）。

　　CANVAS研究：与安慰剂组相比，卡格列净治疗组患者CV事件发生率更低。但是其并未显著降低卒中发生风险（HR=0.87，95%CI 0.69-1.09）。

　　DECLARE-TIMI 58研究：此项研究中40.6%参与者伴有动脉粥样硬化性心血管疾病，59.4%参与者伴有多个CV危险因素。研究表明，虽然达格列净并没有降低MACEs的发生率（HR=0.93，95%CI 0.73-0.95），但降低了心血管死亡或心衰住院风险（HR=0.83，95%CI 0.73-0.95），但对缺血性卒中风险并没有产生显著影响（HR=1.01，95%CI 0.84-1.21）

　　综合上述三项研究，SGLT-2抑制剂对于卒中风险均表现出了中性影响。也就是说，SGLT-2抑制剂可以降低CV事件、心力衰竭住院和CV死亡事件的发生率，但是对于卒中的影响不大。

　　本文小结

　　多项研究表明，强化降糖虽然可以降低CV相关风险，但与卒中风险的相关性并不明确。并且，强化降糖引发的低血糖风险升高有增加卒中事件发生率的可能。总之，由于证据尚不充分，目前不能认为强化降糖方案能够带来卒中风险获益。

　　对于伴有糖尿病或胰岛素抵抗患者，比格列酮和GLP-1受体激动剂（除短效制剂利西那肽和口服制剂索马鲁肽外）可降低卒中的发生风险。但没有明确证据表明DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂可以带来卒中相关获益。

　　有关卒中预防，研究人员认为，使用能够降低CV风险但又不会引发低血糖的降糖药物，将血糖控制在稳定状态是比较理想的方案，因为没有明确证据表明强化降糖会带来卒中预防的额外获益。