改善糖尿病患者心血管结局的3类药物

　　心血管并发症是糖尿病患者面临的最大威胁之一，涵盖了455万例2型糖尿病（T2DM）患者的57项流行病学研究显示，32%的T2DM患者合并心血管疾病。因此，控制心血管事件是糖尿病治疗的重要一环。各类降糖药物对T2DM患者的心血管结局有怎样的影响？6月22日在京举办的第五届动脉粥样硬化血栓疾病防治高峰论坛暨第二届血脂、血压、血糖、血栓（4B）防治高峰论坛上，界妹大开眼界，收获满满，在此与读者分享。

　　糖尿病相关心血管并发症中最为重要的就是动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）。英国一项流行病学调查显示，T2DM患者合并ASCVD比例占所有心血管疾病的81.7%。

　　2013美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南定义临床确诊的ASCVD为：

　　急性冠脉综合征（ACS）；

　　心肌梗死病史；

　　稳定或不稳定心绞痛；

　　冠状动脉血管重建术；

　　动脉粥样硬化源性的卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）；

　　外周动脉疾病或血管重建术。

　　减少ASCVD及相关死亡的正解是什么？

　　一

　　强化降糖不是答案！

　　人们一度认为，既然心血管疾病是糖尿病进展到一定程度后会出现的并发症，那么强化降糖、长期保持血糖达标，似乎是个合理选择。

　　然而，纳入UKPDS/ADVANCE/ACCORD/VADT4项大型随机对照试验的荟萃分析中，非但未发现强化降糖对死亡风险的降低，反而观察到低血糖风险增加，从而增高了死亡率。因此，国内外指南均不再强调将糖化血红蛋白（HbA1c）降到7%以下的严格控糖，而是建议控糖目标因人而异。

　　二

　　二甲双胍心血管获益作用存疑

　　二甲双胍因降糖效果明确、不增加低血糖、不增加体重，一直是T2DM一线治疗药物。这种传统老药是否能减少心血管事件呢？1998年发表于《柳叶刀》的经典研究UKPDS发现，二甲双胍可降低T2DM患者的心血管事件，但该患者人群仅由少数肥胖患者组成（n=342），证据说服力不强。

　　2006年发表于《新英格兰杂志》的ADOPT研究入选患者数是UKPDS研究的2倍（n=818），结果显示二甲双胍组发生心血管事件不少于格列本脲组，组间差异未达到统计学意义。

　　看来，神药也不是万能的……

　　三

　　降糖新药似乎大有作为！

　　既然二甲双胍不能减少心血管事件，研究者开始将目光投向别处。二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）是一类近年来表现亮眼的降糖新药，一组包括了沙格列汀、阿格列汀、西格列汀和利格列汀4种DPP-4i的研究不负众望，得出中性结果，发现这类药物不增加体重、不引起低血糖，也不增加心血管事件风险。

　　EMPA-REG研究观察了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类药物恩格列净是否具备心血管安全性，主要终点为主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）。研究发现，恩格列净治疗组的MACE显著下降（HR 0.86， 95% CI 0.74~0.99， P=0.0482 ），特别是能显著减少心血管死亡（CVD）（HR 0.62， 95% CI 0.49~0.77， P＜0.0001）。

　　目前，SGLT2i类药物的三虎将——恩格列净、卡格列净和达格列净已完成了相应的大型心血管结局试验（CVOT），MACE结果均呈优效性或非劣效性。这类药物不但能够减少CVD及心衰（HF）住院，还对慢性肾病（CKD）患者较为友好。

　　胰升糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）被认为是另一类具备心血管保护作用的新药。观察利拉鲁肽的LEADER研究入组9340名患者，其中81%已有心血管疾病。结果发现，利拉鲁肽可显著降低MACE风险达13%（HR=0.87， 95% CI 0.78~0.97 非劣效检验P＜0.001）。

　　此外，还有针对艾塞那肽周制剂的EXSCEL研究显示其不增加心血管事件；针对索马鲁肽的SUSTAIN 6研究显示其可显著减少主要心血管不良事件26%；针对度拉糖肽周制剂的REWIND研究（结果刚刚于美国糖尿病学会2019年年会公布）发现，其可降低MACE，但心血管死亡无统计学意义，

　　整体来看，GLP-1RA和SGLT2i两类药物均具备较好的心血管安全性。

　　基于各大研究结果，2018ADA/EASD（欧洲糖尿病研究协会）共识指出，二甲双胍单药治疗+生活方式干预不达标的T2DM患者，应根据患者不同需求进行联合治疗方案的选择。

　　总  结

　　除了降糖，T2DM治疗目标还应包括降低心血管并发症及死亡风险；

　　已完成的研究证实了SGLT2i、GLP-1RA用于T2DM合并ASCVD患者的安全性和心血管获益，故指南在抗高血糖治疗流程中新增ASCVD评估，推荐应用以降低患者主要心血管事件和/或心血管死亡风险；

　　我国《2型糖尿病合并ASCVD患者降糖药物应用专家共识》建议，采用联合降糖时，应优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物。

　　本文首发丨医学界内分泌频道

　　本文作者丨玉酱

　　责任编辑丨梁慧楠