ACS期间高血糖：需不需干预，怎样干预？

　　无论是否存在基础糖尿病，急性冠脉综合征（ACS）患者住院期间血糖升高都很常见，这与ACS的应激有一定关系，同时往往伴随预后不佳。对于ACS患者住院期间的血糖控制，目前循证证据不是很充足，但还是有值得我们心血管医生注意的地方。

　　作者：费金韬 郑博

　　单位：北京大学第一医院

　　早在20世纪30年代，就有医生观察到心梗患者住院期间尿糖阳性率明显升高，但直到目前仍然没有一个公认的ACS期间高血糖定义，多数研究中采用的标准是入院血糖＞7.8 mmol/L，有的则测量住院期间平均血糖或最高血糖。

　　有多少ACS患者血糖升高？

　　如果将高血糖标准设置为入院时血糖＞7.8 mmol/L，可以得出ACS时高血糖的发生率在51%-58%之间，其中超过50%的患者此前并没有已知的糖尿病病史。就算入院后积极纠正高血糖，仍有超过40%的患者血糖会持续升高，甚至14%的患者住院期间平均血糖＞11.1 mmol/L。

　　尽管糖尿病患者住院期间持续血糖升高的比例要高于非糖尿病患者（78% vs. 26%），但仍有近一半持续血糖升高的患者此前未确诊糖尿病，可能除应激外，还有很多ACS患者存在隐匿的糖尿病。

　　高血糖与不良事件相关

　　无论患者既往是否确诊糖尿病，ACS时的高血糖都会伴随预后不良，可能与高血糖加剧心肌缺血期间的炎症、血小板聚集、凝血等相关，但也有可能仅为相关，不一定有因果关系。

　　早年间，Lancet上的一篇系统综述就发现，对于未诊断糖尿病的患者，入院血糖≥6.1 mmol/L时院内死亡风险会升高3.9倍；而诊断糖尿病的患者，入院血糖≥10 mmol/L则会增加70%，说明未诊断糖尿病的患者对ACS期间血糖升高更为敏感。ACS的各个亚组，不论是STEMI、NSTEMI，还是不稳定型心绞痛，入院血糖升高与死亡均存在正相关。

　　除死亡外，入院时高血糖也已经证实与介入后无复流、梗死面积增加、LVEF下降、造影剂肾病存在紧密联系。

　　相比入院血糖，院内平均血糖可能对不良事件的预测更准确。Circulation上一项纳入接近17000名急性心肌梗死患者的研究发现，无论既往是否存在糖尿病，住院期间平均血糖与院内死亡都存在J型曲线，只不过非糖尿病患者的最佳血糖更低，血糖升高后死亡率增加更快。

　　尽管发现明确的相关性，但也不能直接认为高血糖与不良事件存在因果关系，因为高血糖很有可能只是病情本身严重的标志，另外，长期高血糖者发病前已存在严重的心血管损害，这也是众多ACS期间降糖研究并没有得出理想结果的原因之一。非糖尿病患者达到相同的高血糖水平很可能需要病情更重，可以部分解释糖尿病与非糖尿病之间巨大的差异。

　　降低血糖能否获益？

　　近年来，几项想要证实降血糖能使ACS患者获益的研究，均未给我们一个可信的答案，目前争议持续存在。

　　上个世纪末的DIGAMI研究纳入了ACS发病24小时内具有糖尿病或初始血糖＞11 mmol/L的620名患者，试验组先给予24小时的静脉葡萄糖-胰岛素以维持血糖在7-10 mmol/L之间，随后每日多次皮下注射胰岛素至3个月，对照组按临床常规处理。尽管院内及出院后血糖得到更好控制，但遗憾的是3个月时的全因死亡率在两组之间未见到差异，同时试验组15%的患者出现了低血糖，对照组没有发生低血糖。不过在1年及3.5年的随访时，试验组死亡率显著降低，但因为距离试验时间较远，结果存疑。

　　进入新世纪后的DIGAMI-2研究同样纳入ACS伴糖尿病或发病血糖＞11 mmol/L的1253名患者，将所有患者分为3组：第1组先给予24小时的静脉葡萄糖-胰岛素以维持血糖在7-10 mmol/L之间，随后每日多次皮下注射胰岛素至3个月（与DIGAMI的试验组相同）；第2组的24小时内处理与第1组相同，但随后按医生的习惯处理，不强制使用胰岛素；第3组完全按常规处理。结果发现三组无论是出院后的糖化血红蛋白还是临床终点均没有显著差异。

　　HI-5研究的试验组同样使用静脉胰岛素意图控制血糖在4-10 mmol/L，对照组常规治疗，但最后因入组过慢提前终止，连24小时血糖差异在试验组与对照组间都未见到，更不必提最后的临床结果毫无差异了。

　　最近的研究是2013年的BIOMArCS-2研究，纳入入院血糖＞7.8 mmol/L的294名急性心肌梗死患者，随机分至严格控制组（48小时内白天目标4.8-6.1 mmol/L，夜间目标4.8-7.8 mmol/L）与保守治疗组（目标血糖＜16mmol/L）。尽管严格控制组的血糖较保守治疗组降低明显，但严格控制组9%的患者出现低血糖。入院72小时后的hs-cTnT水平在两组间并没有差异，6周后的心肌灌注显像显示的梗死范围尽管存在差异，但也未达显著性（2% vs. 4%， P=0.07）。

　　另外，多项小型研究则一致认为严格控制血糖可以减少梗死面积，同时不增加死亡等不良事件风险。

　　面对ACS患者血糖升高，如何处理？

　　在处理ACS期间的高血糖上，不同医生之间存在很大差异，有一大部分患者在发现血糖升高后并未接受处理，尤其是对于既往没有糖尿病的患者，处理比例更低。美国AHA与英国NICE分别在2008年与2011年推荐过ACS患者住院期间血糖管理，在近年的STEMI与NSTE-ACS指南中住院期间血糖管理也有所涉及。由于目前缺乏有力证据，ACS期间患者的血糖管理只能是摸着石头过河。

　　①对于所有ACS患者（无论是否存在糖尿病），均推荐在入院时测量血糖，理想情况下可以在住院期间监测血糖，参照J型曲线能对患者预后做出更准确判断。在这一点上2015年ESC的NSTE-ACS指南与2017年的STEMI指南均将入院时监测血糖作为I类推荐，不过只推荐了在糖尿病患者或入院血糖≥11.1 mmol/L的患者中持续监测血糖。

　　②对于血糖控制目标，因为既往的严格控制血糖策略都没能证实获益，反而增加低血糖风险，因此可以采取较为宽松的血糖范围。上面提到的STEMI与NSTE-ACS指南中均推荐（IIa类），如果血糖＞10 mmol/L可以考虑起始降糖治疗，但需尽量避免血糖≤3.9 mmol/L。如果患者高龄、病情危重、糖尿病病史长，可以再适当放宽血糖范围。

　　尽管需要尽量避免低血糖的发生，不过目前认为药物干预导致的低血糖并不增加不良事件。从上文及另外多项研究的J型曲线可以发现，低血糖会显著增加不良结局，但需要注意低血糖也很有可能只是重症的一个表现，并非预后不良的原因。我们上文提到的RCT研究中，发生低血糖的患者并没有见到不良事件增加。而此前JAMA上一项纳入7820名心梗伴血糖升高患者的观察性研究表明，只有自发性低血糖的患者（多数情况下病情危重）死亡会增加1倍多，药物干预导致低血糖并不增加死亡风险。

　　③对于使用降糖药物种类，当前指南尚未做出推荐，不过明确推荐（I类）如果使用二甲双胍或者SGLT-2抑制剂，须在冠脉造影后至少监测3日肾功能变化，毕竟ACS期间由于心肾综合征，本来也是肾损伤高危时段。对于病情较重的患者，持续胰岛素输注或间断皮下注射超短效/短效胰岛素，同时积极监测血糖情况，可能更有助于准确控制血糖。

　　④糖化血红蛋白可以帮助区分应激高血糖或隐匿糖尿病。ACS期间应激血糖升高的患者，在随后几年中糖尿病的风险明显高于ACS期间血糖正常的患者，因此就算目前未诊断糖尿病，也应该警惕今后的糖尿病风险。