妊娠糖尿病应用二甲双胍与后代的长期影响

　　导读

　　如今人口快速增长，妊娠糖尿病（GDM）患病人数越来越多，全球每7名孕妇中就有1名患有GDM，随着胰岛素成本上升以及患者负担能力不足等诸多因素的影响，二甲双胍等口服降糖药运用于妊娠糖尿病患者存在很大的需求，事实上一些机构已经开始支持将二甲双胍作为胰岛素的替代品运用于GDM人群，然而关于二甲双胍运用于这类特殊人群对其后代长期影响是如何的呢？目前所得到的结果并不一致。

　　孕期二甲双胍使用或许会带来远期不良反应

　　在现有研究中，GDM患者孕期使用二甲双胍的安全记录可以和胰岛素和格列本脲相媲美。然而，最近发表的研究三个中就有两个是关于GDM母亲或者PCOS女性长期的代谢问题对4-9岁孩子的影响，这使得一些临床研究者和组织暂停对二甲双胍的推荐和使用支持。

　　短期使用安全：关于短期内使用二甲双胍的安全证据非常多，因此在GDM患者中使用二甲双胍能得到和胰岛素与格列本脲同样的获益。在妊娠头三个月的安全数据可以得知二甲双胍没有致畸作用，在几个meta分析中，妊娠糖尿病女性的随机对照研究中，二甲双胍组相比胰岛素组和格列本脲组其妊娠期体重增加较少，妊娠高血压、大于胎龄儿或者巨大儿（出生体重大于4000克）发生率都降低，另外，新生儿低血糖发生率低于随机分配到胰岛素组和格列本脲组的人。

　　控糖效果略低：然而，二甲双胍的无效率较高，在随机对照试验中，二甲双胍组中有46%的女性需要联合胰岛素来控制血糖。相比而言，在一个大型多中心随机对照试验中，胰岛素和格列本脲应用于GDM患者中，格列本脲的无效率为18%。

　　最近两项Cochrane 荟萃分析得出结论，胰岛素与二甲双胍或者格列美脲联合应用都能达到低到中度的控糖水平，而且两个药没有明显优劣势。妊娠结果成败与医疗和妊娠本身关系更大，以及GDM的严重程度以及药物剂量使用情况。和胰岛素不同，二甲双胍不能降低母体的甘油三酯水平，而且当胎盘功能不全、高血压、先兆子痫等缺血环境下，不宜使用。但有趣的是，一些数据表明二甲双胍可能可以通过改善血管生成防止先兆子痫的发生发展。

　　联合用药能否降低新生儿不良结局：目前，有两个针对2型糖尿病患者孕期应用二甲双胍的相关研究，一个是2型糖尿病患者孕期研究（MiTy），另一个是2型糖尿病患者怀孕的医疗优化管理，如果在使用胰岛素的基础上加用二甲双胍，可以减少新生儿的不良结局，降低孕妇的胰岛素用量及体重增长情况。有5项针对二甲双胍的RCTs研究，给予肥胖或者PCOS妊娠期女性二甲双胍，可以适当降低妊娠期体重增加，但是二甲双胍对于预防GDM、大于胎龄儿、早产、剖腹产或高血压方面没有获益。

　　孕期二甲双胍使用会增加后代体重？

　　关于后代暴露于二甲双胍药物的长期影响尚缺乏相应的数据。到目前为止最大的RCT研究就是MiG试验，有750名GDM患者被随机分配为二甲双胍组和胰岛素组，在孕期给予以上两种药物，分别跟踪其后代2岁和7-9岁时的相关数据。在2岁时，MiG试验中的318名后代（队列总数的42%）有较高的皮下脂肪，但在总体人群中脂肪总量差异没有统计学意义。该研究没有给出内脏脂肪的相关数据，而且在神经发育方面也没有发现异常结果。在7-9岁年龄组，208名（原始队列总数的28%）被追踪评估，总的数据没有差异，然而针对澳大利亚的阿德莱德和新西兰的奥克兰的数据表明，阿德莱德组二甲双胍组相比胰岛素组大于胎龄儿的发生率更大（20.7%比5.9%），而且他们的母亲孕期空腹血糖水平更高，宫内高血糖改善情况较差。然而，7岁时，阿德莱德组（109名）后代中显现出体重和体型的差异。相反，奥克兰组在出生时，二甲双胍和胰岛素组大于胎龄儿的发生率没有差异，然而到后代9岁时，二甲双胍组体重更重，他们的手臂和腰围更粗，倾向于有更高的BMI，同时其肱三头肌皮褶厚度以及机体脂肪含量更多。这些组里面，血糖、血脂、胰岛素抵抗和肝功能等没有差异。

　　另外，最近2项关于PCOS女性的随机对照试验中，孕期子宫内胎儿暴露于1700-2000g/d二甲双胍患者的后代未来会有更高的体重和BMI，与对照组相比存在2倍的风险，不过这项随机对照试验没有调整潜在的混杂因素。另一个系统meta分析显示（其中包含10项病例对照试验，778名GDM或PCOS孕妇及后代），二甲双胍与后代体重增加有关，但是和后代的身高以及BMI的改变没有直接关系。

　　可能的机制

　　孕期使用二甲双胍可增加后代体重增长的风险，是什么机制导致这样的结果呢？

　　二甲双胍有抗癌的功效，可抑制生长，另外还可抑制线粒体呼吸。二甲双胍通过有机物转运阳离子转运蛋白可大量存于胎儿和胎盘，因此胎儿的二甲双胍水平与母体水平相似。在妊娠早期，胚胎很少，线粒体相对不成熟，有机阳离子转运蛋白表达量低，因此孕早期三个月的二甲双胍使用相对安全。相比之下，胎盘和胎儿是高需氧量的，在孕中期和孕晚期依赖于成熟线粒体，转运胎儿生长需要的营养物质。二甲双胍抑制线粒体呼吸复合物电子传递链，使得ATP产量下降，并增加AMP：ATP比率。此外，二甲双胍激活AMPK并抑制雷帕霉素（mTOR）的机制靶点途径，导致增殖减少，蛋白质合成被抑制，并增加细胞凋亡和细胞周期停滞。mTOR是胎盘中主要营养素传感器，其抑制可以减少营养物质通量和胎儿生长。二甲双胍本身也可以对抗生长，对胰腺β细胞发生作用，同时抑制糖酵解和三羧酸循环，这些作用可能对胎儿生长，细胞分化产生影响，而且，在子宫内相对营养素的限制以及药物暴露可能都是之后肥胖的影响因素。而且二甲双胍还可以对微生物群有所作用，改变肠道血清素水平，增加乳酸盐输送到肝脏的量，增加胰高血糖素样肽1的分泌。这些机制的共同作用可能引起其后代体重增加。

　　小结

　　二甲双胍具有潜在抑制线粒体活性和导致相对营养限制的功能，因此会对胎盘组织分化和胎儿生长产生不良影响。这可能会增加其后代肥胖风险。

　　但是因为结论不一致性，二甲双胍对人类胎儿的长期影响目前也尚不清楚。从血糖控制的角度来说，二甲双胍和格列本脲没有胰岛素那么高效，尤其对于GDM诊断较早以及血糖较高、BMI较高或年龄较大的人群来说，往往不能很好地控制血糖。然而，目前，对于轻度GDM患者使用二甲双胍在短期内还是可以获得较好的妊娠结果，从根本上说，如果高血糖控制不利，或者母体低血糖的发生，不能安全控糖，胎儿和母亲都将面临更大的危险。