防治糖尿病微血管病变，除了控制血糖，还能做些什么？

　　糖尿病引起的高血糖会影响全身血管，因此我们需要关注糖尿病患者的大血管病变和微血管病变，其中糖尿病微血管病变常殃及的三大靶器官为：眼睛、肾脏和周围神经系统，千万不要小瞧微血管病变，针对这三大经典靶器官，相应的损伤可导致患者不可逆失明、终末期肾损伤及非创伤性截肢，不仅给患者带来沉重的经济负担，还将带来巨大的精神打击，严重影响患者的生存和生活质量。

　　2017年11月，美国内分泌学会(the Endocrine Society，TES)发布了关于糖尿病微血管病变的科学声明，主要回顾了参与促进和消除糖尿病微血管病变的生化/细胞学途径，这为我们寻找预防和治疗糖尿病微血管病变的有效方法提供一定的支持。除了大家熟知的高血糖之外，还有其他一些机制在糖尿病微血管病变中发挥着重要的作用。比如，非酶糖基化和晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成、增强活性氧（ROS）的产生和作用、内质网应激、二酰基甘油-蛋白激酶C（DAG-PKC）通路的激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和激肽释放酶-缓激肽系统等，此外，高血糖诱导细胞内外的变化可能改变信号转导通路，从而影响基因表达和蛋白质功能，这些都会促进糖尿病微血管的病变。

　　微血管病变中的保护因子

　　除了上面提到的代谢毒性因素之外，一些因子在糖尿病微血管病变中发挥着一定的保护预防作用。比如胰岛素、组织特异性内源性抗氧化酶、血小板源性生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β、活化蛋白C、血管祖细胞等，通过一些手段来激活组织特异性保护因子有助于微血管病变的防治。

　　调脂药、降压药也能预防DR

　　糖尿病视网膜病变（DR）早期可出现视网膜血管生理学的亚临床改变，如视网膜小静脉增宽，眼底检查可发现视网膜微血管瘤和出血点。目前认为，DR的形成主要是由于高血糖、高血压和血脂异常对视网膜微血管的影响。高血糖可以诱导一系列生化、生理、血流变、激素等变化。

　　除此之外，难以控制的高血压也会影响血流，损害视网膜毛细血管内皮细胞，因此控制血压和DR的防治也是相关的。数据表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是伴有DR进展中度风险的1型糖尿病患者的首选。糖尿病患者血脂异常（TC、LDL-C、TG）与糖尿病性黄斑水肿的严重程度相关，因此积极的调脂治疗也可以起到积极的保护作用。

　　三管齐下：目前预防或延缓DR进展的主要方法是合理降糖。然而有证据表明ACEI类药物、调脂药非诺贝特等可能对DR的发生起一定的保护作用。也就是说不能仅仅关注患者的血糖，血压、血脂都是需要管理的指标。

　　目前，对于已经发展为增殖期DR的患者，广泛视网膜光凝术仍然是标准治疗，黄斑水肿患者首选视网膜局灶激光治疗。玻璃体内注射VEGF抑制剂和类固醇药物治疗有一定效果，但是费用昂贵，同时也要警惕一些潜在的风险，比如眼压升高、青光眼和白内障手术风险增加，严重时可能需要进行玻璃体切除术以维持或恢复视力。

　　对于前面提到的一些能促进微血管病变的因子，有相关研究，但未证实真正的效果。醛糖还原酶抑制剂在动物实验中显示对糖尿病肾病（DN）或DR预防有作用，但临床试验中未得到证实，PKC抑制剂和金属蛋白酶抑制剂的随机对照研究也未显示出有效性。

　　当心糖尿病肾脏病变对血糖的影响

　　在发达国家，糖尿病肾脏病变是其终末期肾脏病进展的主要原因，肾脏病变也会增加心血管事件的发生和死亡率。科研者对DKD的遗传因素进行研究发现，一些遗传基因可能在早期预测、预防和阻止疾病进展中发挥重要作用，相关的基因包括ACE、PKCβ1、CNDP1、ACACB、FRMD3等。有一些基因不是危险因素而是保护因素。

　　预防和延缓DKD的方法包括降糖、降压和调脂，但是强化降糖能延缓微血管病变的发生和减少尿蛋白，但能否防止eGFR下降和终末期肾脏病发生目前还没有依据。选择降糖药物时需要考虑患者的eGFR指标，当eGFR＜60mL/(min•1.73m2)甚至＜30mL/(min•1.73m2)时，多数降糖药物需要调整剂量、慎用甚至停用。

　　值得注意的是，针对DKD晚期的患者进行血糖指标检测时，患者可能因为贫血、透析等原因使得糖化血红蛋白指标显著降低，从而给出血糖控制较好的假象。

　　对于糖尿病肾病患者来说，针对AGEs、氧化应激、炎症等机制的药物，迄今还没有被证实能保护肾脏。

　　常见且棘手的糖尿病神经病变

　　糖尿病神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症，起病隐匿，进展缓慢，但是它的影响很广泛，如果是糖尿病自主神经病变可引起心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统和其他自主神经系统的问题，比如出现体温调节、汗液分泌异常等情况。

　　建议2型糖尿病患者和诊断5年以上的1型糖尿病患者每年筛查一次糖尿病神经病变，主观评估工具包括密歇根神经病变筛查表、神经残疾评分、神经系统症状评分、神经损害评分等。客观测量包括足背动脉搏动检查，温度觉、触觉、痛觉、压力觉等的测量。同时注意与酗酒、尿毒症、甲减、维生素B12缺乏、外周动脉疾病、肿瘤、炎症、药物等所致的神经损害相鉴别。

　　DPN治疗三方面：首先，应针对其潜在的致病机制，比如控制血糖、抗氧化应激、改善微循环（常用药物为前列腺素E1、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、钙拮抗剂和活血化瘀类中药）等。其次，改善相应的症状和生活质量。治疗痛性糖尿病神经病变的药物有抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸钠和卡马西平），抗抑郁药物（度洛西汀、阿米替林、丙咪嗪和西酞普兰等）、阿片类药物（曲马朵和羟考酮）和辣椒素等。第三，则是针对神经病变的并发症及其进展。比如神经营养因子、甲钴胺、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸等。

　　有证据表明，糖尿病患者中神经生长因子的缺乏以及依赖性神经肽P物质和降钙素基因相关肽的缺陷，会导致小纤维功能的临床症状。目前将血管内皮生长因子基因导入糖尿病动物模型的肌肉里，起到了改善神经功能的作用，有望应用于人类。