心血管病患者“强化降糖”新理念

　　目前，越来越多的心血管临床医生开始关注血糖问题，这对全面控制心血管危险因素无疑是十分重要的。但是，近年来的许多强化降糖临床试验的结果又给我们带来许多困惑，特别是一些阴性结果让人误以为血糖管理并不重要，因此，认真学习、充分认识、正确理解这些临床试验的临床意义更加重要，本文仅就近来强化降糖临床试验的结果进行浅析。

　　1　强化降糖试验研究概况

　　糖尿病控制和并发症试验(diabetes control and complicationstrial，DCCT)以及以后的随访研究表明，强化降糖治疗[糖化血红蛋白(HbA1c)<7%)]不仅可以降低60%的微血管病变发生率，而且在其后续的9年随访中发现，当初进行强化治疗的患者心血管事件的发生率下降42%，非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡的风险下降57%。

　　英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom prospective diabetes study，UKPDS)选入新诊断的糖尿病病患者，观察10年发现，与常规降糖组相比，强化降糖组微血管并发症减少25%，且微血管并发症发生风险和HbA1c值呈线性相关，而心血管并发症虽下降16%，但未达到统计学差异(P=0.052)。

　　基于以上研究，美国糖尿病学会(American DiabetesAssociation，ADA)建议糖尿病患者HbA1c总体目标值定于<7%。个体目标是不导致明显低血糖情况下尽量降至正常。最近公布的控制糖尿病患者心血管危险研究(action to control cardiovascular risk in diabetes，ACCORD)纳入了10251例具有心血管高危因素的2型糖尿病患者，一组使用强化降糖治疗使HbA1c降至6%以下，另一组控制在7%～7.9%，预计观察5年，1年内强化降糖组HbA1c由8.1%降至6.4%，普通降糖组HbA1c降至7.5%。结果在观察至平均3.5年时发现，强化降糖组表现了更高的死亡率，且低血糖发生率也达16%，故研究者决定提前终止试验。

　　2008年结束的关于强化降糖与微血管和大血管并发症关系的研究(action in diabetes and vasculardisease，ADVANCE)，纳入具有心血管病或心血管病危险因素的11140名患者，观察8年显示，强化降糖组HbA1c的目标值<6.5%，普通降糖组为7%。结果发现，虽然微血管并发症在强化降糖组明显降低，但全因死亡率包括心血管病因的死亡以及大血管的并发症在两组之间没有表现出明显差异。

　　随访持续5.25年的退伍军人糖尿病试验(veterans affairs diabetestrial，VADT)纳入了1791例2型糖尿病的患者，平均病史11.5年，基础HbA1c为9.4%。随机分为强化降糖组(HbA1c的目标值<6.0%)，而普通降糖组(HbA1c的目标值是8%～9%)，随访观察5.6年，结果发现终点事件的发生率在两组之间没有明显差异。

　　2　强化降糖试验研究设计差异

　　以上提到的强化降糖临床试验的结果不一，可能和其临床试验设计的差别有关：

　　(1)“强化降糖”概念不同，对照标准有异：在最初的强化降糖临床试验设计上，强化降糖血糖要求的数值较后来的试验高，即后来的更加严格。DCCT试验的强化标准是HbA1c<7%，ACCORD研究强化降糖治疗使HbA1c降至6%以下，ADVANCE研究强化降糖组HbA1c的目标值<6.5%，VADT研究强化降糖组HbA1c的目标值<6.0%。

　　此外，对照组的标准也不同：ACCORD研究对照组HbA1c的目标值控制在7%～7.9%;ADVANCE研究普通降糖组HbA1c的目标值为7%;VADT试验对照组的HbA1c的目标值是8～9%;

　　(2)入选的人群不同：早期试验研究纳入的患者大多是没有心血管危险因素的较年轻的1型糖尿病患者和最新诊断的糖尿病患者，而后来的强化试验研究纳入的患者多是合并心血管疾病和心血管高危人群。

　　(3)干预的时机不同：早期强化降糖试验研究干预时间较早，而后期的强化降糖试验研究干预时间较晚。UKPDS干预最早，为糖尿病初期;DVANCE研究干预时间为糖尿病史8年;而ACCORD研究干预时间为糖尿病病史10年;VADT研究干预时间为糖尿病病史超过11.5年。

　　3　强化降糖试验阴性原因分析

　　分析最近的强化降糖临床试验阴性结果的原因很多，主要有：

　　(1)强化降糖组更多发生低血糖而使事件增加.

　　(2)强化降糖组使用药物更多，可能有更多的药物不良反应，包括某些药物对心脏的不良影响。

　　(3)强化降糖治疗者的体重增加等。

　　4　“强化降糖”新理念

　　4.1　“理念强化”比“数值强化”更重要

　　强化降糖研究的阴性结果不等于降糖不重要。对于糖尿病患者，降低血糖的获益是十分肯定的，近来强化降糖临床试验的阴性结果绝对不可以降低我们对血糖的关注，实际上，当今心血管临床医生对血糖的重视还远远不够，因此，对于心血管医生而言，“强化降糖”首先是理念上的强化，而不是数值上的强化。要使更多的心血管医生重视血糖异常的早期筛查、重视血糖的早期干预、重视对血糖异常的合理治疗，因此，需要对心血管医生开展“强化降糖”教育。

　　4.2　把长远目标与现实目标相结合

　　目前，我们关注的血糖管理目标是HbA1c，因为它反映了血糖的长期控制水平，但是，这个目标值是靠平时的指标来完成的，并且是由不同指标(空腹血糖和餐后血糖)共同决定的，因此，它只是在总体上反映了血糖的控制情况，并不能完全反映血糖的控制水平。因此，应当强调每天的血糖值、空腹血糖值及餐后血糖值应当控制的水平，把平时工作做好，才能拿获得满意的长远结果。因此，强化平时血糖管理指标比单纯强化长期目标更重要。目前，按国际和国内指南标准，基本是把空腹血糖控制在7mmol/L，餐后血糖控制在7.8～10.0 mmol/L。这样才能保证HbA1c长远目标的实现及减少低血糖的发生。

　　4.3　关注空腹血糖，重视餐后血糖，严防低血糖

　　对心血管病患者血糖管理的过程中应当强化的一个重要理念是：不仅关注空腹血糖，更要重视餐后血糖，切忌发生低血糖。目前，心血管医生对空腹血糖的检查已经非常普遍，这说明对空腹血糖的认识有所提高，但对餐后血糖的检查差距还很大，许多调查和研究显示，很多心血管医生还没有把检查餐后血糖列为常规，说明大家对餐后血糖的重视不够，而实际上，餐后血糖对大血管病变的预测价值远远高于空腹血糖，餐后血糖与冠心病关系更加密切，并且餐后血糖对远期HbA1c达标贡献更大，因此，常规检测餐后血糖，重视控制餐后血糖十分重要。近年来，强化降糖结果不满意的原因之一是低血糖的发生，一次严重的低血糖可以引发严重的心脏不良事件甚至死亡，抵消多年的降糖努力，特别是心血管疾病的患者发生低血糖可能致命。所以，严格防止发生低血糖更加重要。需要提出的是，对糖尿病患者不能再用适用于正常健康者的低血糖标准，正常健康者的血糖值低于2.8mmol/L为低血糖，而糖尿病患者的低血糖阈值上调，低于3.9 mmol/L即为低血糖，包括症状性低血糖和无症状性低血糖，这是因为糖尿病患者存在血糖调节缺陷。

　　4.4　降糖治疗不是越低越好，血糖干预却是越早越好

　　最近的强化降糖治疗结果显示降糖不是越低越好，这种理念可能与降压、降脂治疗有相似的道理。但是，血糖干预却是越早越好，因为UKPDS30年的随访研究已经证明，早期强化降糖可以远期获益，因此提出降糖治疗的“记忆效应”。早期干预血糖异常就必须早期发现血糖异常，欧洲心脏调查和中国心脏调查均提示，心血管患者存在2/3和4/5现象，即在冠心病患者中有2/3或4/5的患者合并糖代谢异常，而单纯监测空腹血糖又将漏诊80%的糖代谢异常[10,11]。因此，对心血管病患者血糖异常的早期筛查成为心血管医生不可推卸的责任。但目前的临床实际情况并不令人不满意，其原因是多方面的：

　　(1)心血管医生对患者发生血糖异常的认识还不够，包括对发生率及血糖影响的认识等。

　　(2)对心血管病患者的血糖管理重视程度不够，虽然已经知道很多心血管病患者合并糖代谢异常，但临床上仍然没有重视对血糖异常的筛查，尽管我国已经出台心血管患者血糖管理共识，但对临床的实际指导价值有待提高。

　　(3)部分心血管医生担心口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerancetest，OGTT)的繁琐、费用和检查的安全性。因此，提倡在合适时机采用合理的方法早期筛查血糖异常。世界卫生组织(World HealthOrganization，WHO)于1985年提出简化OGTT的方法，将OGTT简化为2点采血，即分别于空腹和服75g葡萄糖水后2小时采血，简化的OGTT方法大大提高了OGTT检查的方便性和实用性，可作为冠心病患者及其高危人群高血糖的常规筛选方法。但对急性冠脉综合征患者，最好在病情稳定后出院前进行2点OGTT检查，3个月后进行复查。

　　此外，对于心血管病患者，血糖异常的干预不应仅关注糖尿病，还应当关注其它糖代谢异常，特别是糖耐量异常(impaired glucosetolerance，IGT)，因为试验证明，提前干预(IGT阶段)可以延缓、预防糖尿病的发生，减少心血管损害。同时还应把只关注冠心病患者血糖异常的筛查扩大到关注所有心血管病患者糖代谢异常的筛查，特别是对高血压患者糖代谢异常的筛查。

　　4.5　合理选择药物，保证心脏最大获益

　　心血管病患者的血糖管理有其特殊性，因此，了解不同药物对心血管的影响，做到合理使用药物十分重要。目前，所谓的“降糖药物”实际上包括3类：即真正的“降糖药物”(磺脲类、苯甲酸衍生物、D-苯丙氨酸衍生物和胰岛素)、抗高血糖药物(双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂)和新型降糖药物(GLP-1类似物、胰淀粉样多肽类似物等)。

　　此外，胰岛素促泌剂包括磺脲类和非磺脲类(格列奈类)，这类药物的主要不良反应是低血糖，还可以引起体重增加。UKPDS研究证明，磺脲类使患者体重增加1.7kg;ADOPT研究证明[12]，格列苯脲使用6年使患者体重增加3.3%。

　　双胍类药物禁用于心力衰竭、心肌梗死和严重心肌缺血的患者，血管内造影前后48小时要停用该类药物，只有在评估肾功能正常后才可以继续使用。心力衰竭和严重心肺疾病患者使用双胍类药物应当警惕乳酸酸中毒，尽管这种情况发生率很低，但死亡率很高。因此，很多指南都提出严重心肺疾病患者禁用双胍类药物。

　　有研究报道，罗格列酮可能增加心血管风险，可能和此类药物增加体重和水钠潴留有关，因此，心力衰竭患者禁用。

　　此外，还有荟萃分析证明，磺脲类与二甲双胍联合治疗显著增加了心血管病患者入院和死亡风险。α糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)主要用于降低餐后血糖，不会引起低血糖，除了具有胃肠道不适等少许不良反应外，没有其他严重不良反应，对心血管患者是安全的，同时，在联合治疗上也有许多优势。

　　综上所述，心血管医生需要强化降糖理念，对心血管病患者进行早期血糖异常筛查，并合理使用降糖药物干预血糖异常，是全面干预心血管危险因素中不可缺少的部分。

（实习编辑：陈占利）