痴呆症治疗瓶颈如何突破？两大研究带来新启示

近日，世卫组织推出了一个新的在线平台，以促进有关痴呆症的信息和知识交流。这个新工具被称为《全球痴呆症观察站知识交流平台》，其中包含了支持实施《2017-2025年全球痴呆症公共卫生应对行动计划》及其七个行动领域的关键资源。这为全球用户提供了一个分享资源的空间，如政策、指南、案例研究等，以促进相互学习和推动痴呆症领域的知识交流。

在导致痴呆症的众多原因中，阿尔茨海默病（AD）占比可达70%。

AD是一种神经退行性疾病，通常见于老年人，很少有60岁以前发病的情况。AD的发病率和患病率随年龄呈指数升高，在65岁后其患病率每5年基本会翻1倍。

根据《2018年世界阿尔茨海默病报告》，全世界约有5000万痴呆患者，预计到 2050年这一数字将增长到1.52亿。

在中国，60岁及以上人群有1507万痴呆患者，其中阿尔茨海默病983万，轻度认知障碍患病率为5.54%，患者人数达3877万。而我国85岁以上老龄人口中，三分之一患有AD。

今年4月，《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》全文发布，对我国AD患者就诊状况、服药情况、照护人压力、对政策的期待等多个方面进行画像。

报告显示，从年龄总体分布结构看，高龄患者占绝大多数。受访患者年龄最大为99岁，平均年龄73岁， 其中66岁及以上患者比例为77.48%。

受访患者女性占比（58.00%）高于男性（42.00%）。78.70%的受访患者学历在高中及以下。

70.66%的受访患者每年用于各种治疗药物和营养品费用集中在4万元之内， 其中2万元以下为39.94%，2-4万为30.72%。

绝大部分患者是因为出现各种症状而就诊，其中“出现记忆减退、 爱忘事、糊涂、不认识熟悉的人等现象”成为首要就诊原因，参加体检或筛查项目从而进一步就诊的比例仅为10.06%。67.71%的受访患者是在出现症状1年以内就去医院就诊。

在2038位受访患者中， 60.06%的患者仍在服用抗痴呆药物，而曾经服用、但已经停药的患者比例为20.26%，还有19.68%的受访患者表示自己从未服用过药物。在目前正在服药的受访患者中，使用的抗痴呆药物比例最高的是常规药物多奈哌齐（36.68%）和美金刚（31.68%）。

91.36%受访患者感受到治疗带来的益处，34.74%受访患者认为“病情有加重，但比较缓慢”，30.32%受访患者表示“病情基本稳定”。但有43.49%的患者由于治疗效果不好、药价太贵和副作用明显等药物本身问题停药。总的来说，阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点是价格昂贵（64.87%）、疗效不佳（63.79%）和副作用较多（34.74%）。

随着我国人均寿命的不断增长，阿尔茨海默病已成为人口老龄化社会下威胁老年群体生命健康和生活质量的严峻疾病。根据 2020 年世界卫生组织发布的《2019年全球卫生估计报告》显示，在过去20年全球十大死因中，仅阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症就跻身全球十大死因之列。

AD最基本、经常最早出现的临床表现为选择性记忆障碍，但也有例外。实际上，在观察到AD临床体征很多年之前，大脑中就已经形成了含有折叠错误的肽斑块，称为淀粉样β（Aβ）蛋白。这些斑块和神经纤维缠结在一起共同构成了该病的病理标志。另外，尽管有些疗法可能会暂时改善症状，但没有任何疗法可以阻止或逆转其进展，患者病情会逐渐恶化，尽管进展速度会有所不同，但诊断后的典型预期寿命为3-9年。

AD是全球卫生的重中之重，因此科学界对其病因及诊疗方法的探索从未止步。2021年5月14日，发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上的一项对血浆蛋白和AD的大型研究阐明了AD的生物学特性，这可能有助于我们找到治疗AD的方法。

该研究由约翰斯·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员主导，研究结果是基于对一万多名中老年人的血液样本进行的新分析得出的。研究人员将38种蛋白质的异常血液水平与五年内患AD的较高风险联系起来。结果显示，在这38种蛋白质中，有16种似乎可以提前20年预测AD的风险。该初步分析涵盖了2011-2013年间近5000份和1993-1995年的11000多份血液样本的蛋白质水平。

为了在不同的患者群体中验证这些发现，研究人员还回顾了2002-2006年冰岛研究期间的血液样本结果。该研究对蛋白质进行了检测，包括前述分析中发现的16种蛋白质中的13种。结果显示，在这13种蛋白质中，有6种在大约10年的随访期间再次被证明与AD风险相关。

在进一步的统计分析中，研究人员将确定的蛋白质与过去对AD遗传联系的研究数据进行了比较。比较结果强烈表明，其中一个被识别的蛋白质，即SVEP1，不只是AD风险的偶然标记物，而是参与了该疾病的触发或驱动。

SVEP1是一种蛋白质，其正常功能仍然有些神秘。在今年早些时候发表的一项研究中显示，它与动脉增厚，即动脉粥样硬化有关，而这是心脏病发作和卒中的基础。

这项新研究中，与AD风险相关的其他蛋白质还包括几种关键的免疫蛋白质，这也与几十年来将AD与大脑中异常强烈的免疫活动联系起来的研究结果相一致。

总之，痴呆症在生命晚期的发展与血液中长达五年的数十种蛋白质水平异常有关。我们以前并不清楚有些蛋白质与痴呆症有关，而这项研究为预防疗法提供了新靶标。尽管这些风险标志物中的大多数可能只是导致AD的缓慢疾病过程的偶然副产品，但这项分析指出，SVEP1的高水平结果，似乎预示着其与该病的因果关系。

该研究的高级作者、医学博士Josef Coresh教授指出：“这是迄今为止最全面的分析，它揭示了与AD有关的多种生物途径。”科学家们普遍认为，治疗阿尔茨海默病的最佳时机是在痴呆症状出现之前。研究发现的一些蛋白质可能只是疾病发生的附带指标，但有一个子集可能是有因果关系的，这为未来的针对性治疗方法提供了可能性。

在痴呆症状出现之前，人们主要通过前文提到的Aβ蛋白以及tau蛋白衡量患AD风险。研究已经表明，斑块的大脑成像，以及血液或脑脊液中Aβ蛋白或tau蛋白的水平，对提前几年预测阿尔茨海默氏症有一定价值。

但对血液或脑脊液样本的测量技术也需要不断进步。是否还有其他途径可以发现AD发作的预兆？近期一项关于视网膜扫描的研究正试图回答这样的问题。

来自美国加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所（UCSF Weill Institute for Neurosciences）的新研究显示，视网膜扫描可以检测到血管的关键变化，这些变化可能提供阿尔茨海默氏症的早期迹象，同时对最常见的阿尔茨海默氏症风险基因之一如何促成该疾病提供了重要见解。研究于5月11日发表在《老年痴呆症：诊断、评估和疾病监测》（Alzheimer's & Dementia： Diagnosis， Assessment & Disease Monitoring）杂志上。

AD最普遍的遗传风险是APOE基因的一个变体，被称为APOE4。这项对小鼠的研究探讨了APOE4对大脑中毛细血管的影响。理论上讲，微小血管可能在AD中发挥重要作用，因为它们通过血脑屏障输送营养物质和氧气，带走废物，并对免疫系统的反应进行监控。而这些血管的损坏可能导致一系列问题，包括AD患者的蛋白质堆积和认知能力下降。

由于目前还没有技术可以将活人大脑中的单个毛细血管可视化，研究人员将研究目标转向了眼睛。他们使用一种先进的视网膜成像技术，即光学相干断层扫描血管成像（OCTA），窥视有和没有APOE4变异的老年人的眼睛，评估眼睛后面毛细血管情况。结果表明，APOE4携带者的毛细血管密度降低，这种影响随着参与者年龄的增长而增加。

与APOE4相关的毛细血管变化可以通过一种简单、舒适的眼部扫描在人类身上检测出来。研究人员认为，作为一个与大脑共享生物学的透光组织，视网膜可能有助于确定APOE4变体可能对大脑内的类似毛细血管造成的影响。

研究小组还发现，毛细血管密度在有淀粉样斑块和没有淀粉样斑块的群体之间没有差异，也没有随着淀粉样斑块的负担而变化。这种独立性表明，毛细血管的异常不太可能是由淀粉样病理学驱动的，或者说它们的关系最多可能是间接的。

这是科学家首次在无症状的活着的人身上证明最小的血管受APOE4基因携带者的影响。这表明APOE4基因携带者的大脑退化和AD风险增加可能是通过对血管的影响。这项工作可能有助于在大脑发生重大损害之前检测出AD的发病情况，并确定早期治疗的新血管靶标。

总之，早期发现和采取可能的干预措施在对抗AD和其他神经退行性疾病中可能具有重要意义。虽然现有治疗能改善该病的某些症状，但目前尚无治愈或延缓病程的治疗方法，所有患者都无法避免疾病进展。关于预防或延迟AD发病的措施的全球研究常常产生不一致的结果。只有进一步的研究，包括临床试验，才能揭示这些因素是否可以帮助预防AD。

参考文献：

1.Large-scale plasma proteomic analysis identifies proteins and pathways associated with dementia risk. Nature Aging， 2021; DOI： 10.1038/s43587-021-00064-0

2.Retinal imaging demonstrates reduced capillary density in clinically unimpaired APOE ε4 gene carriers. Alzheimer's & Dementia： Diagnosis， Assessment & Disease Monitoring， 2021;DOI： 10.1002/dad2.12181