这10种代谢异常引起的癫痫，可治疗！

癫痫发作是一种严重且可能致残的神经系统疾病，严重影响患者及其家庭的生存质量。但随着检测技术的逐步提高，越来越多的代谢性癫痫发作得到及时诊治。

在今年的中华医学会第二十五次全国儿科学术大会中，吉林大学第一医院小儿神经科的梁建民主任向我们详细讲解了10种可治疗的代谢性癫痫。

其中一些综合征是少见病、罕见病，还有的致病机制不明，有的亚型繁多，通过梁主任的分享相信会让大家对代谢性癫痫有进一步的认识。

1 PLP——维生素B6相关性癫痫

磷酸吡多醛（PLP）是维生素B6（VB6）的脑内活性形式，目前发现的PLP依赖的细胞活动有160多种，人类中有56-70种。主要是氨基酸、神经递质、核酸、碳水化合物等。

VB6主要从饮食中摄取，在肝脏中经过PL激酶及PNP氧化酶作用而生成PLP，然后再经磷解作用而转变为PL，进入循环系统中，运至有磷酸激酶的组织形成PLP。

PLP在胞内的调控和稳态十分复杂，包括多种酶和PLP稳定蛋白。

VB6相关性癫痫的核心机制，是VB6代谢通路相关蛋白编码基因突变，间接地因其他代谢病产生毒性代谢物消耗破坏VB6/PLP。

其中包括：VB6依赖性癫痫（PDE）、VB6反应性癫痫（PRE）、VB6相关罕见单基因病。

（一）VB6依赖性癫痫（PDE）

其中由于AASADH缺陷导致的，有4个发病年龄段：新生儿期、2月龄期、婴儿晚期、儿童期。而PLPHP缺陷的早产率高，发病早，GTCs≧50%，初生几天常出现高甘氨酸/高乳酸，易误诊为线粒体脑病/甘氨酸脑病，MRI脑发育延迟。

①临床表现 该病可能伴随的症状有：孤独症、强迫症、认知缺陷、运动迟缓和肌张力减退的交叉组合，可能伴有多种代谢紊乱。发作类型国内报道为局灶性发作为主。脑电图无特征性。MRI无特异性，其中胼胝体发育不良、非特异性白质异常和脑积水多见。

②诊断 PDE的代谢物诊断标记物有：ɑ-AASA、PIP（哌啶酸）、PLP、6-oxo-PIP（6-氧哌啶酸盐）和Δ2-P6C(哌啶-6-羧酸盐），其中6-oxo-PIP和Δ2-P6C是稳定性代谢产物，在尿液中可保存4个月仍可检测。

③治疗 包括：癫痫持续状态的治疗和补充VB6

治疗的注意事项包括：1）伴发热性疾病时：VB6剂量增加1倍。2）叶酸反应性：在VB6无/部分有效时，加亚叶酸。3）VB6反应延迟，最迟达1.5月。4）早发异常反应：GABA最初短期升高，出现抑制性反应，继续用药很快消失。5）VB6副反应：短期运用可以恢复，建议维持期VB6<100mg/d。严重过量2-7g/d可导致不可逆损伤。

④预后 PDE的预后，婴儿期常死于癫痫持续状态。延误治疗会导致脑瘫、视觉障碍、小头、脑积水。单纯VB6/PLP治疗常有行为和语言问题，少数发作可以完全控制，并且发育正常。

目前治疗建议：VB6（抗惊厥）+限制赖氨酸+补充精氨酸（改善发育）。

（二）VB6反应性癫痫（PRE）

①临床特征：VB6单药/AEDs添加VB6后控制发作，10%-30%婴儿痉挛症大剂量VB6有效。

②治疗窗口：VB6多仅在婴儿痉挛阶段有效，演化为局灶性癫痫/LGS后疗效减低。

③致病基因：未确定。

④日本推荐：所有婴儿痉挛首选大剂量VB6，最少10d。

（三）PLP反应性癫痫脑病——PNPO基因突变

该病早产率高，Apgar评分低，多出生后数小时-3d出现新生儿惊厥，智力运动发育落后，肌张力低，ALP可升高≧2-3倍（机制不明），EEG可痉挛发作-高度失率。

治疗是补充PLP，多数有效，少数PLP可恶化病情（机制不明），一般需终身补充。

（四）Mabry综合征

该病表现为高磷酸酯酶症+智力障碍综合征，是少见的常隐遗传病，表现为特殊面容及体征：眼距宽、鼻子短、上唇外翘、末节指趾发育不良/短小。癫痫是最常见症状（少数无），也可表现为中-重度智力运动发育落后，伴/不伴系列先天性畸形，血清ALP升高。

致病相关基因：糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白相关基因突变，全球仅报道20例。

治疗是补充VB6。

（五）低磷酸酰酶症（HPP)

该病主要表现为ALP极低+癫痫发作，是遗传性罕见骨矿物质代谢病，是由于编码组织非特异性同工酶（TNSALP）的ALPL基因LOF突变，导致ALP活性降低，PLP去磷酸化障碍，无法转运至神经元内，导致抽搐发作。

有6种临床类型，其中围产期严重/致死型，可以出现VB6依赖性惊厥发作，未经治疗会早期死亡。ALP降低涉及许多疾病的鉴别，ALPL突变并非都可诊断为HPP，其紧密依赖表型。

治疗主要涉及抗惊厥治疗，皮下注射重组ALP酶，补充VB6，AEDs治疗。

（六）脯氨酸代谢病

该病包括6种酶和6种代谢病，此次重点关注高脯氨酸血症II型（HPII型），是ALDH4A1编码的线粒体酶PSCDh缺陷，由于PSC向谷氨酸代谢受阻。

该病发病率为1/70万，临床表现为癫痫发作，检测发现尿P5C阳性+高脯氨酸血症，部分也会表现为高鸟氨酸血症。临床易累及神经系统，导致生长发育障碍，精神障碍，脑病。

治疗上应控制癫痫发作，VB6治疗有效。

2 葡萄糖转运蛋白1缺乏综合征（GLUT1DS)

该病脑功能稳定，不是进行性神经退行性疾病，是常染色体显性遗传疾病，编码GLUT1的SLC2A1基因突变引起。

①临床特征 婴儿期多癫痫起病，儿童期多共济失调起病。36%为复杂型，癫痫的发病率为44%-90%，癫痫可能是唯一表现，也是儿童期的主要表现。青少年期患者部分出现运动障碍，可以伴随出现溶血性贫血。

②诊断 脑电图没有特异性，可作为初筛试验，口服葡萄糖后30min内脑电图改善，可维持180min。诊断主要依据脑脊液葡萄糖<40mg/dl，或禁食4h后脑脊液/血糖<0.4（正常0.65）。确诊指标是：SLC2A1突变。

③治疗 生酮饮食，治疗数天内症状改善，停止生酮饮食后短期内复发。还有基因治疗，AAV9-glut1基因导入神经元也在动物试验中获得了成功。

3 发育迟缓、癫痫和新生儿糖尿病综合征（DEND综合征）

该病属于罕见的永久性新生儿糖尿病综合征，表现为发育迟缓+癫痫+新生儿糖尿病，在出生6月内发生严重高血糖，癫痫发作在1岁内多见，致病基因是编码K+-ATP通道的KCNJ11（多见）或ABCC8基因（较少）。

诊断主要依赖临床表现+实验室检测+基因检测。

治疗药物包括：磺脲类，关闭K+-ATP通道，恢复胰岛素分泌；AEDs治疗。

4 高胰岛素血症和高氨血症综合征（HI/HA）

该病发病是由于GLUD1突变，其可编码谷氨酸脱氢酶（GDH），肝肾/胰腺β细胞/脑表达。该综合征主要表现为反复空腹或高蛋白饮食低血糖，高氨血症，绝大多数血氨升高3-5倍。癫痫发作，发育迟缓。

治疗上包括饮食治疗：多次喂养，足够碳水化合物+限制蛋白质；K+-ATP通道开放剂：二氮嗪，3mg/kg；降氨治疗；AEDs治疗。

5 肌酸缺乏综合征（CDS）

该病由于肌酸合成或转运障碍，肌酸转运蛋白缺乏（CRTR），是一组影响肌酸合成和转运的先天性遗传代谢性疾病，其生化特点为脑肌酸缺乏，故也称大脑CDS。

患者发育迟滞的轻重程度不同，故表现也不同，而运动发育障碍多为锥体外系的表现。临床上常根据基因缺陷的类型将CDS分为3类。

口服肌酸替代治疗可有效补充脑肌酸，可有效改善癫痫发作及椎体外系的运动障碍表现。

6 丝氨酸缺乏症

该病检测脑脊液中的L-丝氨酸为首选方法，基因检测包括：3-PGDH、SLC1A4等。治疗是补充L-丝氨酸（200-600mg/kg·d）和甘氨酸（200-300mg/kg·d）。

预后：癫痫发作减轻或消失，髓鞘形成、痉挛、进食和行为改善，但精神运动发育很少改善。

7 四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）

BH4D又称异型苯丙酮尿症 （PKU），常染色体隐性遗传病，四氢生物蝶呤（BH4）缺乏导致脑内神经递质（DA、5-HT）合成障碍，导致严重的神经系统损伤。BH4合成/代谢途径某种酶先天性缺陷，高苯丙氨酸血症（HPA），根据各种酶缺乏的不同有各种不同类型。

治疗上主要有低苯丙氨酸饮食治疗，BH4补充，补充神经递质前质。

预后：5月龄前早期治疗可改善长期神经发育结局，未治疗可导致发育延迟、异常运动、癫痫发作、过早死亡。

8 脑叶酸缺乏症

叶酸是机体细胞生长和繁殖必需物质，5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）是在血液和脑脊液中的主要形式。S-腺苷-甲硫氨酸（SAM），参与细胞所需的100多种甲基化反应。

该病临床表现为婴幼儿和儿童期顽固性癫痫，发育迟缓/倒退，运动障碍和ASD表现。部分患儿伴视力、听力损害，青春期精神分裂症。

脑脊液中5-MTHF低是主要的诊断依据。

治疗：亚叶酸（5-MTHF）治疗，不建议使用叶酸治疗，叶酸和5-MTHF竞争叶酸受体会导致症状加重。

9 生物素酶缺乏症（BTD）

生物素/生物素酶，参与多种支链氨基酸分解代谢、糖异生和脂肪酸合成。我国该病的皮肤湿疹/脱发/反复真菌感染少见。

整体多于3月龄起病（至少≧12d），70%出现癫痫，惊厥首发多见，多因疾病/发热/禁食诱发，少数部分性/完全性BTD可直到青春期无任何症状。BTD临床表现复杂多样，包括神经系统、呼吸系统、皮肤表现，免疫缺陷，反复严重感染。其中神经和皮肤损害突出。

治疗主要是补充生物素，避免使用生鸡蛋（含抗生物素蛋白），多数BTD患儿均需终身服用生物素，包括无症状者。

10 非酮症高氨酸血症

该病又称甘氨酸脑病。临床有多种分型，伴有不同程度的神经发育迟缓，肌张力低下和癫痫发作。

诊断主要依据脑脊液和血浆中甘氨酸升高，脑脊液/血浆甘氨酸比值升高，MRS可识别甘氨酸信号，肝脏穿刺检查甘氨酸裂解酶系统活性/基因检测进一步确诊。

治疗上苯甲酸盐可与甘氨酸结合形成马尿酸盐从尿排出，降低血甘氨酸。NMDAR阻滞剂：右美沙芬；AEDs治疗；检测及补充肉碱。

最后梁主任总结到随着研究的深入可治疗的遗传代谢性癫痫谱会不断扩大。临床上遇到偏离“良性”演变规律或AEDs治疗反应不佳时需要寻找代谢性病因。可治疗的代谢性病因应尽早考虑，及早发现和治疗，有时可能完全抑制和逆转癫痫发作，获得满意的神经发育结局。