卒中发生后，如何进行个体化抗血小板治疗？

　　抗血小板药物在患者中存在明显的个体差异。因此，抗血小板药物的个体化应用是缺血性卒中患者一、二级预防的重点讨论内容。

　　在刚刚召开的中国卒中学会第六届学术年会暨天坛国际脑血管病会议（CSA&TISC 2020）上，来自南京大学鼓楼医院的徐运教授结合自己团队的研究成果，对缺血性卒中发生后，患者的个体化抗血小板治疗问题进行了精彩的分享。

　　徐运教授：

　　“选择适合患者的抗血小板药物，对提高缺血性卒中一级、二级预防、急性期治疗的有效性和安全性具有重要意义。”

　　徐运教授指出，抗血小板药物的个体化差异以及其所带来的出血风险是临床抗血小板治疗所面对的两大问题。

　　有研究显示，抗血小板药物具有个体差异，一部分患者对经典的抗血小板药物有应答不良的现象，这就涉及到两个概念——一个是抗血小板药物的临床抵抗，另一个是抗血小板药物的生化抵抗。

　　临床抵抗：临床表现为在服用阿司匹林或氯吡格雷等药物的情况下仍然发生了心脑血管事件。

　　生化抵抗：体外实验发现服用阿司匹林或氯吡格雷等药物不能引起血小板功能试验的改变。

　　徐运教授指出，临床抵抗需要长期的临床观察进行判断，而生化抵抗能够尽快、简单地预测患者对抗血小板药物的反应情况，便于临床医生做出治疗决策。

　　个体化抗板，这2个方法帮你快速判断！

　　目前临床上常用的抗血小板凝聚药物众多，作用机制也相对明确。徐运教授表示：“不同机制的药物所阻断的凝血环节不同，对于不同患者，需要确定其抗板治疗的核心环节，选择合适的抗板药物。”

　　临床常用的抗板药物

　　那么如何判断患者抗板治疗的核心环节呢？

　　徐运教授认为，目前临床最普及的方法有两个，一个是药物基因组学（如CYP2C19基因、PRAR1基因检测），另一个是血小板聚集功能（血小板凝聚试验光比浊、血小板抑制率-血栓弹力图、血小板闭合时间）。

　　方法1：

　　从药物基因组学谈个体化用药

　　以氯吡格雷、阿司匹林为例，徐运教授介绍了药物基因组学是如何指导个性化抗板治疗的。

　　徐运教授指出，基因多态性是影响氯吡格雷疗效最重要的内源性因素，早在2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）就提出，在使用氯吡格雷时需要考虑个体差异；推荐检测CYP2C19基因型以协助临床医生选择和调整药物。

　　CYP2C19基因的基因型决定了患者对氯吡格雷的代谢速度以及相应的风险。徐运教授指出，*1/*1型患者为快速代谢（野生型），而如果患者具有*17（*1/*17或*17/*17），则为超快代谢（出血风险更高）型；而具有*2或者*3的患者，则为中、慢速代谢型，应用氯吡格雷效果较差。

　　徐运教授团队在2013年发表了世界首个CYP2C19基因*2、*3基因型对氯吡格雷疗效的影响研究。前瞻性研究结果显示，具有这两个基因位点的缺血性卒中患者，对氯吡格雷应答不佳，卒中复发风险更高。回顾性研究结果则显示，具有*2、*3位点的患者，使用氯吡格雷抗板，支架术后复发事件增多。

　　2016年，王拥军教授团队发表的CHANCE药物基因亚组研究也显示，超过50%的中国样本有基因变异，容易出现氯吡格雷抵抗，携带基因变异者，卒中复发风险高。

　　而另一个常用抗板药物——阿司匹林的作用通路则相对复杂，与众多基因相关。但国际上的报道众说纷纭。

　　徐运教授团队对南京地区人群的8年随访研究显示，PEAR1 rs12041331位点与阿司匹林抵抗有关。在调整了其他影响阿司匹林抵抗的因素之后，rs12041331是卒中发生后6月和12月复发的独立危险因素。

　　方法2

　　从血小板功能检测看个体化抗板治疗

　　徐运教授表示，血小板聚集功能的检测在临床上种类丰富。徐运教授选择了其中具有代表性的3项——血小板凝聚试验、血小板抑制率-血栓弹力图、血小板闭合时间进行介绍。

　　1.血小板凝聚试验（光比浊法）：

　　血小板凝聚试验是目前最为经济的检测方法之一，成本大概在60元左右，用药前后分别对患者的血小板凝聚情况进行检测，如果差别超过20%，即可判定药物有效。需要注意的是，不同方法所对应的检测药物不同，如花生四烯酸所诱导的是阿司匹林的聚集效果，而磷酸二酯酶主要诱导的是西洛他唑的聚集效果。

　　2.血栓弹力图：

　　血栓弹力图主要分析的是药物对血小板功能的抑制率，相对血小板凝聚试验来说，比较昂贵，检测成本在1800元左右。

　　3.血小板闭合时间：

　　血小板闭合时间即血小板聚集所需要的时间，由于操作和仪器的差异，该指标在各医院间有所差异，徐运教授团队的研究结果显示，阿司匹林的参考范围为＞193秒，氯吡格雷的参考范围为＞141秒。

　　那么这三种方法之间有何差异呢？

　　徐运教授团队将其进行了对比，并发表了相关研究。对比结果显示，三种方式都能够较好地检测阿司匹林的药物敏感性，而氯吡格雷的敏感性更适合用便宜、快捷的光比浊法进行检测。

　　总体来说，三种检测防范对阿司匹林更敏感，血栓弹力图法无法准确判断氯吡格雷的药效，另外两个方法敏感度更好。徐运教授建议，对于阿司匹林，可以用三种方案评估患者的药物敏感性，但氯吡格雷则优先选用相对便宜的两种检测方式。

　　在演讲的最后，徐运教授以临床实例说明了在具体诊疗中如何给患者进行个体化抗板治疗。

　　病例分享：

　　病例1

　　患者由于反复发作小卒中，长期使用双药抗血小板治疗，在进行血小板聚集实验后，发现比浊法和抑制率之间结果并不一致，辅以血小板闭合试验结果，徐运教授分析，这个患者对阿司匹林应答不佳。

　　而在之后的对氯吡格雷的测试中，也显示患者基因为慢代谢性，可见，患者之前所使用的两个抗血小板药物均不符合个体化抗板要求。

　　在给患者欢用西洛他唑100mg bid方案后，随访两年，患者没有再次出现卒中复发。

　　徐运教授表示，多方法、多角度地考虑患者对药物的反应情况，是个体化抗血小板治疗的关键之一。