一文读懂：偏头痛的药物治疗

　　偏头痛是一种反复发作的神经内科常见疾病，以一侧或双侧搏动性剧烈疼痛且多发于偏侧头部为特点。因其较高的发病率、复发率及致残性，严重影响了患者的生活质量，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。

　　偏头痛治疗的药物种类繁多，如何规范使用？近年来又有哪些新的研究进展？在今年第二十三次全国神经病学学术会议上，来自北部战区总医院神经内科王丹教授为我们梳理了一下，一起来看看吧！

　　偏头痛急性期常用药物

　　1 非甾体类抗炎药

　　非甾体类抗炎药（NSAIDs）具有解热镇痛抗炎作用，治疗偏头痛的NSAIDs包括：布洛芬，阿司匹林，对乙酰氨基酚，双氯芬酸，萘普生等。价格便宜，作为非处方可以方便地从药店买到，因此作为很多患者的首要选择，NSAIDs主要可缓解轻中度头痛急性发作，但因其有明显的消化道不良反应，很多患者不能耐受。

　　2 曲坦类

　　曲坦类药物为5-羟色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受体激动剂，在头痛期任何时间应用均有效，越早应用效果越好。目前的曲坦类药物包括：舒马曲坦，佐米曲普，利扎曲坦。但曲坦类药物并不是对所有患者都有效，并且因其抑制CGRP的释放，收缩血管，对合并心血管疾病的患者可能有较明显的副作用。

　　通过近年来对偏头痛的不断研究，新的急性靶向药物已获得越来越多的关注，5-羟色胺1F受体激动剂（ditans）展现出好的生物效能，并减少了不良反应的发生。

　　▎5-羟色胺1F受体激动剂

　　5-羟色胺1F受体位于三叉神经元、三叉神经节和三叉神经核尾侧核，目前已经证实三叉神经系统参与偏头痛的发病过程。目前研究最多的是lasmiditan，一种高亲和力、高选择性的ditans。与曲坦类激动5-羟色胺1B/1D受体不同，其作用于三叉神经系统且不会引起血管收缩，从而避免了曲坦类的血管不良反应。拉米地坦（lasmiditan）正在被开发为偏头痛急性治疗的药物，尤其针对具有心血管疾患的患者，或目前治疗反应较差的患者。

　　▎拉米地坦(lasmiditan)

　　临床试验证据

　　SAMURAI（NCT 02439320，Neurology 2018）

　　2231例偏头痛患者随机分配为口服lasmiditan 100mg，200mg和安慰剂组，其中1445名患者至少有1个心血管病危险因素，最终得出2小时疼痛缓解率，100mg组和200mg组明显高于安慰剂组（28.2%，32.2% VS 15.3%）。2小时MBS（most bothersome symptom）较安慰剂组也有显著差异（40.9%，40.7% VS 29.5%）不良反应高于安慰剂组，但大多数较轻微，心血管不良反应发生率低。

　　SPARTAN（NCT 02605174，Brain 2019）

　　前瞻性、随机、双盲、对照、多中心研究

　　3005例发作性偏头痛患者，1：1：1：1分配给口服lasmiditan 200mg、100mg、50mg及安慰剂组，79.2%的患者在基线时有≥1心血管危险因素。

　　2h头痛缓解率分别为38.8%、34.4%和28.6%，显著高于安慰剂组21.3%。

　　2h内MBS缓解率分别为48.7%、44.2%和40.8%，与安慰剂组（33.5%）差异有统计学意义。

　　推荐：

　　2019年10月，美国FDA正式批准了lasmiditan 50mg、100mg片剂用于成人有或无先兆的急性偏头痛治疗。在有较高心血管危险因素的患者中，lasmiditan 100mg和200mg剂量治疗急性偏头痛是有效且耐受良好。

　　3 CGRP受体拮抗剂（gepants）

　　发作性偏头痛的新型治疗药物，不影响血流动力学，因此可能适合于冠状动脉和周围血管病的患者，但需要密切关注肝毒性。olcegepant，telcagepant，BI44370，MK3207均因肝毒性而停止研究，ubrogepant（MK-1602）和rimegepant（BMS-927711）有望用于急性偏头痛的治疗。

　　▎ubrogepant（MK-1602）

　　临床试验证据

　　ACHIEVE I（The New England Journal of Medicine，2019）

　　1672例偏头痛患者，11%的患者存在中高度心血管风险。随机分为安慰剂组、50mg组及100mg组，2h疼痛缓解，试验组明显高于安慰剂组，不良反应率无差异。

　　ACHIEVE II(JAMA，2019)

　　1686例患者，比较了ubrogepant 25mg、50mg以及安慰剂治疗急性偏头痛发作的疗效、安全性和耐受性，结论与ACHIEVEI类似。最常见的不良反应为恶心和头晕，不到2.5%，ACHIEVE I和ACHIEVE II两项试验均发现了患者转氨酶升高，后均被证实与试验药物无关。

　　▎rimegepant（BMS-927711）

　　临床试验证据

　　rimegepant 75mg的两项Ⅲ期临床试验已经完成（NCT03235479，NCT03237845）。

　　两项试验中：

　　2h疼痛缓解率分别为19.2%和19.6%，与安慰剂组（14.2%，12%）相比，差异有统计学意义。

　　2h时MBS缓解率分别为36.6%和37.6%，与安慰剂组（27.7%，25.2%）相比，差异有统计学意义。

　　不良反应：恶心、头晕和尿路感染，分别有1例患者肝功能高于正常上限3倍。

　　偏头痛预防治疗

　　1 抗CGRP配体和受体的单克隆抗体（MAb）

　　特点：受体特异性、半衰期长、预防慢性疾病和减少重复给药

　　针对CGRP受体：erenumab（AMG 334）

　　针对CGRP配体：eptinezumab（ALD-403），fremanezumab（LBR-101/TEV-48125），galcanezumab（LY2951742）

　　推    荐

　　AMG 334唯一一种全人源型并靶向阻断CGRP受体的Mab，针对慢性偏头痛患者和发作性偏头痛患者疗效的研究（NCT02483585，NCT02456740）显示，AMG334在第1周内就表现早期起效，与安慰剂差异显著。2018年5月获得FDA批准上市。70mg和140mg是预防的推荐剂量。

　　针对CGRP配体药物ALD-403，LBR-101/TEV-48125，LY2951742，目前都在II期或III期临床试验中。

　　2 PACAP-38的靶向治疗

　　目前尚不清楚靶向PACAP-38的靶向治疗是否有助于偏头痛的急性或预防性治疗，仍在进行临床试验中。

　　3 食欲素受体拮抗剂

　　MK-6096，一种双食欲素受体拮抗剂，在预防发作性偏头痛的随机对照试验中，以10mg的剂量研究，发现在减少平均每月头痛或偏头痛天数方面没有效果。

　　4 异丁地特（非选择性磷酸二酯酶抑制剂）

　　在一项随机双盲安慰剂对照试验中，参与者被随机分为2组，分别服用异丁地特（40mg，每天2次）或安慰剂，治疗8周。结果显示：并没有减少中重度头痛的发生频率，也没有降低次要结果的指标，如头痛指数、对症药物的摄入量及生活质量。

　　5 催产素

　　使用125T标记的催产素的临床前模型显示，经鼻给药时，催产素集中在三叉神经及其3个分支中，进一步探讨鼻内催产素在偏头痛预防性治疗中的作用，需要进一步精心设计的研究。

　　6 谷氨酸受体拮抗剂

　　一项随机双盲安慰剂对照试验的研究中，美金刚被用于预防无先兆偏头痛，受试者随机接受美金刚（10mg/d）或安慰剂治疗12周。结果显示：美金刚治疗组的月发作频率明显低于安慰剂组，少数患者出现镇静、嗜睡、轻度眩晕、恶心的不良反应。

　　小结

　　新型的5-羟色胺1F受体激动剂（ditans）、gepants和MAb正在为偏头痛的治疗提供新的选择。ditans类与小分子的gepants与传统曲坦类药物疗效相当，但心血管风险很小。gepants和MAb可显著降低每月偏头痛发作天数，减少急性用药，提高患者生活质量，不仅提高了药物的依从性，而且减少了药物的过度使用和偏头痛的慢性化。