血小板减少患者竟意外脑梗死，原因究竟为何 ？

　　前言

　　免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，血小板计数低于100×109/L。成人原发性ITP的发病率为3.3/10万/年，临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏甚至颅内出血。而静脉注射免疫球蛋白（IVIg）是一种有效的治疗方法。

　　近期，国外报道了一例复发性ITP患者在接受IVlg治疗后发生脑梗死的病例。在此跟大家分享讨论，也可以同时思考患者发生脑梗死的原因可能是什么？

　　病例回顾

　　1 患者为49岁泰国女性，于2016年12月因双腿瘀斑入院，诊断为“免疫性血小板减少”。既往有“2型糖尿病，高血压和甲状腺功能亢进”病史，目前服用药物治疗。患者无吸烟、饮酒史，直系亲属中无血液系统疾病，家族史及遗传史无特殊。

　　实验室检查：血常规示血红蛋白13g/dl，白细胞计数为7×109/L，血小板计数为4×109/L；尿常规及肝肾功能大致正常，肝炎病毒、HIV病毒和抗磷脂抗体等均为阴性。

　　处理：患者口服泼尼松治疗有效，血小板计数可恢复正常，于2017年1月开始泼尼松剂量逐渐减量。

　　2 第一次复发是在2017年10月，患者血小板计数降至36×109/L，无出血的表现，接受大剂量泼尼松治疗。1个月后，血小板恢复至正常水平。

　　患者使用泼尼松0.5mg/kg/d的剂量并不能维持正常的血小板水平，然后开始接受硫唑嘌呤50mg/d和达那唑200mg/d联合泼尼松治疗。

　　3 2018年1月再次复发，患者因右臀大血肿入院。查体：体温37.2℃，脉搏为87次/分，呼吸频率14次/分，血压为125/82mmHg。右臀部可见一直径10cm的血肿，其余查体未见异常。

　　实验室检查：血常规示血红蛋白为11.5g/dl，白细胞计数为10.4×109/L，血小板计数降至3×109/L（自2017年10月至2018年1月患者治疗方案调整及血小板计数变化趋势，见图1）。尿常规及肝肾功能大致正常。骨髓检查可见巨核细胞数量增加，有成熟障碍。

　　处理：静脉注射地塞米松和静脉注射 IVIg，剂量为1g/kg/d，速度为40ml/h，持续1小时后改为60ml/h。治疗前患者提前接受4mg氯苯那敏静脉注射。

　　患者IVIg治疗完成后1小时，患者出现意识障碍，四肢不能活动。

　　神经系统查体示：Glasgow昏迷评分为E3V3M5，四肢肌力2级，两侧瞳孔均为5mm，对光反射迟钝，急诊行头颅CT未见脑水肿、颅内出血或梗塞等异常。一天后复查头颅CT（见图2）可见双侧大脑半球大范围急性缺血性改变。病人意识状态逐渐恶化，根据患者之前的意愿，家属决定放弃插管。数小时后患者死亡，家属拒绝进行尸检。

　　思考

　　文章看到这里，你心中有答案了吗？一起讨论一下吧！

　　患者为中年女性，诊断“复发难治性免疫性血小板减少症”，最后一次因右侧臀部大血肿入院，查血小板减少到3×109/L，入院进行IVIg治疗。

　　患者治疗1h后却意外发展为急性缺血性脑卒中。患者血小板计数极低，近期有出血史，结果却发生脑梗死，原因可能有哪些？

　　在此病例报道中，作者推测患者发生脑梗死的原因可能与ITP本身以及IVIg有关。

　　推测一：ITP具有潜在的血栓形成风险

　　ITP是一种获得性自身免疫性疾病，成人原发性ITP的发病率为3.3/10万人/年，其病理生理机制与血小板破坏增加和巨核细胞生成受损有关。最近的一项meta分析认为成人ITP患者累积血栓形成风险为3%/年。

　　有证据表明ITP患者存在血栓形成风险，但其原因尚不明确。国外调查显示慢性ITP患者动脉血栓形成风险增加。据统计，大约1/5的慢性ITP患者被发现体内微粒增多，微粒内有多种促凝物质可诱导凝血途径。这些患者中VIII、IX和XI因子水平也高于对照组。此外，持续的免疫激活导致的一氧化氮耗竭也被认为是一种血栓并发症。

　　推测二：IVIg存在发生血栓事件的可能性

　　IVIg是一种有效的治疗方法，可引起发热、寒战和低血压等不良反应，少数会出现血栓等严重的并发症。通常，IVIg被认为是一种安全的治疗方法，所以IVIg用于一线治疗，特别是在紧急情况下。但IVlg作用机制复杂，包括对自身抗体作用、抑制补体结合以及对巨噬细胞Fc受体抑制与激活的调节等。

　　研究发现IVIg可使血黏度增加，促进血小板聚集及凝血过程，血栓形成危险性增加。而水化和缓慢输注速度可能会降低IVIg治疗过程中导致血黏度增加的风险。

　　国外一些病例报道IVIg治疗后发生血栓的情况，包括静脉和动脉血栓，其发生率在0.6%到3%之间。IVIg相关的动脉血栓比静脉血栓更常见，包括心肌梗死、脑卒中和外周动脉疾病。本病例患者同时有动脉粥样硬化危险因素，包括2型糖尿病和高血压，也可导致动脉血栓形成风险增加。

　　总结

　　因此，ITP疾病本身因素与严重血栓事件之间的相关性不可否认。另外，在临床工作中，我们应对存在动脉粥样硬化危险因素或血栓形成倾向的患者保持警惕，评估其是否适合IVIg治疗。同时，已有研究表示，对于老年人、既往有高血压、心脑血管病及长期卧床或有亚临床型深静脉血栓形成的患者，应用IVIg治疗时应慎重。