Nature盘点2018年神经病学6大重要进展，值得收藏！

　　2019年伊始，Nature Reviews Neurology就邀请了神经病学领域的大牛们为大家撰写了6篇年度回顾文章，回顾2018年的进展，对2019年提出展望。

　　今年的回顾文章涉及多发性硬化、癫痫、卒中、阿尔茨海默病、帕金森病以及偏头痛6种疾病。对于无暇研读去年所有综述的我们而言，这不仅是知识的盘点，更是思维的洗礼，让我们带着全新的思考、满满的信心去面对新一年的挑战！

　　接下来，就让我们站在大牛们的肩膀上，登高望远，看看2018年究竟都发生了点啥？！

　　多发性硬化 2018：《多发性硬化症的新进展》

　　DOI：10.1038/s41582-018-0127-3.

　　杂志：Nature Reviews Neurology

　　日期：2019年01月04日

　　多发性硬化（multiple sclerosis， MS）是一类以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病。2018年，在诊断方面，对进行性多发性硬化患者白质病变的病理学鉴别诊断有所进展，同时确定了多发性硬化临床进展及恶化相关的血清学以及MRI生物标志物。

　　而新的神经保护策略和神经退变潜在标志物的出现，则推进了进行性多发性硬化的治疗。相关的重要研究结论包括：

　　1/ 病理学研究表明，大量持续存在的白质病变与长期进展型（long-standing progressive）多发性硬化的疾病严重程度有关，包括混合的活动-无活动病变，“阴燃”（smouldering）病变和“缓慢扩张”（slowly expanding）病变。

　　2/ 血清神经丝轻链（neurofilament light chain）水平是一种神经轴索损伤的标志，其升高在进展型多发性硬化中的比例较复发型（relapsing）多发性硬化更高，与目前以及未来的临床失能有关且能预测脑和脊髓萎缩。

　　3/ 在复发型多发性硬化患者中，疾病发作时较高的皮质损害计数可以预测其向继发进展型多发性硬化的转化，而在原发进展型多发性硬化患者中，基线灰质损害可以预测15年后临床恶化。

　　4/ 临床评估中纳入MRI的检查结果可以更早地预测多发性硬化患者的长期临床预后，或可改善治疗决策并减少总体治疗花费。

　　5/ 在一项针对进展型多发性硬化患者的II期试验中，异丁司特（ibudilast）治疗与延缓的脑萎缩有关，但也会带来一定的不良反应；这项研究为下一步在多发性硬化患者中开展神经保护的试验提供了基础。

　　2018年，人们对于多发性硬化的理解取得了长足进展，发现了这一疾病阶段特异性的病理改变以及血清和MRI生物标志物。作者认为，研究人员下一步需要想方设法将这些进展转化为临床应用，真正改善患者的管理。

　　癫痫 2018：《团队合作管理癫痫》

　　DOI：10.1038/s41582-018-0130-8.

　　杂志：Nature Reviews Neurology

　　日期：2019年01月07日

　　2018年，在癫痫（epilepsy）研究方面取得了相当大的进展，包括药物的潜在机制、癫痫手术的新趋势以及对癫痫突然意外死亡（sudden unexpected death in epilepsy， SUDEP）的理解。

　　这些研究强调了国际合作和多学科合作的重要性，以便更全面地了解癫痫，提出更好的治疗方法，与此同时也提出了许多新的问题。相关的重要研究结果包括：

　　1/ 纵向观察性队列研究显示，引进新的抗癫痫药物（antiepileptic drug， AED）方案后，新诊断的癫痫患者的长期预后并未得到改善。

　　2/ 苔藓细胞是海马兴奋性回路中的关键神经元，近来成为了癫痫治疗的新的潜在靶点。

　　3/ 随机临床试验表明，对病灶位于内侧颞叶（mesial temporal lobe）癫痫患者施行立体定向放射手术（stereotactic radiosurgery， SRS）或可成为经过筛选的部分患者的替代治疗方案，代替前颞叶切除术（anterior temporal lobectomy）。

　　4/ 更进一步的基因测序方法能够检测出父母的嵌合现象（mosaicism），如果有患上新生突变引起的癫痫性脑病，这一技术能为其父母提供更为准确的遗传咨询。

　　5/ 流行病学研究发现，儿童癫痫突然意外死亡（SUDEP）的发生率与成人相当，提示儿童中的SUDEP比以前认为的更常见。

　　2018年，癫痫领域发表了大量的研究，涵盖了从实验室到临床的各个方面。其中，作者特别强调了未来国际和多学科合作的重要性，指出这有助于解决新发现的问题，并向着改善癫痫患者管理的共同目标前进。

　　卒中 2018：《中风管理-进展和挑战》

　　DOI：10.1038/s41582-018-0129-1.

　　杂志：Nature Reviews Neurology

　　日期：2019年01月08日

　　短短几十年里，卒中（stroke）从一种令人无计可施的疾病变为了一种及时干预能够带来巨大、有效获益的疾病。2018年，缺血性卒中（ischaemic stroke）的治疗取得了很大进步，但脑内出血（intracerebral haemorrhage）方面却进展甚微。

　　同时，这些新方法的实施仍然遇到了临床的阻力。此外，在卒中的处理上，各个地区能够获得的服务很不均衡，这需要更多的计划和战略调整。过去的一年中，卒中领域值得注意的进展有：

　　1/ 临床随机试验证实，对于大血管闭塞以及脑组织可挽救的卒中患者，发病后6-24小时行血栓取出术（thrombectomy）能带来显著获益。

　　2/ 卒中患者的MRI 扩散加权成像（diffusion-weighted imaging， DWI）和流体衰减反转恢复序列成像（fluid attenuation inversion recovery， FLAIR）不匹配，提示患者卒中的发病时间可能<4.5小时且可能从溶栓治疗中获益。

　　3/ 不同国家及国家内部能够获得的卒中治疗服务很不均衡；欧洲已确定将2018-2030年间卒中研究的重点和目标转移到这一问题上。

　　4/ 在世界卫生组织（WHO）最新发布的第11版国际疾病分类中，卒中和所有脑血管疾病都被分类到了神经系统疾病之下并在全球启用了与之前不同的代码。

　　2018年，在缺血性卒中的治疗方面取得了显著进步，但在治疗脑内出血方面并没有取得类似的进展。人们需要将更多的精力投入到实现循证的卒中治疗服务中，减少目前临床实践中的不均衡。

　　WHO第11次国际疾病分类的修订中将卒中重新分类到了神经系统疾病中，这一举措可能有助于改善这一现状。

　　阿尔茨海默病 2018：《阿尔茨海默病-喜忧参半》

　　DOI：10.1038/s41582-018-0131-7.

　　杂志：Nature Reviews Neurology

　　日期：2019年01月08日

　　2018年，几项针对淀粉样蛋白β（amyloid-β， Aβ）的大型临床试验均告失败，这些临床实验均假设Aβ蛋白水平的下降将会有助于阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD）症状的改善。不过，东边日出西边雨，Tau蛋白的PET成像的诊断却被肯定。去年的阿尔茨海默病研究，可谓是喜忧参半：

　　1/ 阿尔茨海默病使用抗Aβ抗体治疗失败，提示在使用的剂量和使用时机上理论和临床仍然有差距。

　　2/ 虽然β-分泌酶-1（β-secretase-1， BACE1）抑制剂的临床试验结果使得人们对这种疗法产生了质疑，但这可能为Aβ及其前体在正常细胞和突触中的功能提供有价值的洞见。

　　3/ Tau蛋白PET成像对临床诊断的Aβ升高的痴呆症具有良好的特异性和敏感性。

　　4/ 新建立的研究框架为研究人员提供了一种能够描述整个阿尔茨海默病疾病谱患者Aβ蛋白、Tau蛋白和神经退行性模式的共同语言。

　　2018年，Tau蛋白PET成像令人兴奋的发现与抗Aβ疗法令人失望的结果之间形成了明显的对比。虽然使用Aβ蛋白或Tau蛋白PET成像能够更准确地诊断阿尔茨海默病，但它们可能并不是最适合治疗靶点。基于Aβ蛋白的疗法提前在逻辑上不可行，因此必须转移目标。

　　不过，治疗的困难并未降低Aβ蛋白和tau蛋白PET成像对临床诊断的价值。临床试验中需要使用这些生物标志物来诊断阿尔茨海默病患者。作者期许，2019年我们可能在阿尔茨海默病的治疗中取得成功，突破口可能是Tau蛋白，也有可能是其他靶点。

　　帕金森病 2018：《帕金森病治疗新进展》

　　DOI：10.1038/s41582-019-0133-0.

　　杂志：Nature Reviews Neurology

　　日期：2019年01月16日

　　帕金森病（Parkinson disease， PD）是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征。

　　2018年，运动障碍疾病协会（Movement Disorder Society）更新了早期帕金森病的诊断标准，帕金森病领域的研究为各种治疗手段提供了新的证据。这些研究使得可以用于治疗帕金森病的方案日益丰富，甚至可能改变重要的指南和推荐。其中，较为重要的进展包括：

　　1/ 帕金森病的新诊断标准具有很高的诊断特异性（98%）以及适度的敏感性（60%）。

　　2/ 许多药物未能在临床试验中延缓帕金森病的进展，但一种GLP-1类似物艾塞那肽（exenatide）是一种有希望的候选药物。

　　3/ 验证性双盲研究的结果显示，皮下注射多巴胺激动剂阿朴吗啡（apomorphine）能够缩短晚期帕金森病患者的药物失效时间（off-time）。

　　4/ 临床试验的二次分析显示，对丘脑底核（subthalamic nucleus）的深度脑刺激（deep brain stimulation）与现有可用的最佳治疗相比，更能改善冲动控制障碍（impulse control disorders）。

　　5/ 脉冲式聚焦超声毁损术（pulsed focused ultrasound lesioning）是一种无切口的侵入性手术，目前已经成功应用于丘脑底核，作为伴有运动症状波动（motor response fluctuations）的帕金森病患者治疗的方法。

　　作者指出，2018年帕金森病领域出现了许多全新的治疗方案，使临床实践中的一些问题也得以解决。去年的进展为帕金森病患者及医生带来了新希望。

　　偏头痛 2018：《偏头痛治疗-更进一步》

　　DOI：10.1038/s41582-019-0134-z.

　　杂志：Nature Reviews Neurology

　　日期：2019年01月17日

　　偏头痛（migraine）是一组反复发作的、常为搏动性的头痛，多呈单侧疼痛，常伴恶心和呕吐。过去的几年中，人们对偏头痛相关的研究愈发活跃，对其机制的理解也有所深入。

　　这些研究成果既为潜在的疗法提供了理论基础，也有一些已经转化为试验性的疗法，或能使偏头痛患者获益。2018年，这一领域重要的研究成果包括：

　　1/ 临床试验证明，靶向降钙素基因相关肽1（calcitonin gene-related peptide 1， CGRP 1）的单克隆抗体能够诱导改善少量、但显著比例的慢性偏头痛或间歇性偏头痛患者（> 75％）。

　　2/ 在偏头痛发作期间，对颈部的迷走神经进行两次短时非侵入性刺激已被证明有效，1/3的患者能在2小时内恢复到无痛状态。

　　3/ 临床前研究的数据显示，垂体腺苷酸环化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide）及其G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors）可能是偏头痛治疗的新靶点。

　　4/ 在偏头痛特异性动物模型中的发现提示另一个与偏头痛有关的潜在途径；研究显示，抑制酸敏感离子通道（acid-sensing ion channels）可防止头部异常性疼痛（allodynia）。

　　在数十年严谨、专注的研究工作的基础之上，偏头痛的基础研究以及临床实践正在重新受到重视。人们希望在不久的将来，我们能够彻底了解偏头痛的发病机制，从而开发出安全、方便的疗法，改变偏头痛患者的疾病进程，使患者不再为偏头痛而苦恼。

　　一口气刷完一年的进展，过不过瘾！？