PD患者成了昼夜颠倒的睡不着星人？睡眠障碍了解一下！

　　引言

　　有些帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者白天睡不醒，晚上睡不着，这种症状其实与PD患者的一种非运动症状相关——睡眠障碍。

　　睡眠障碍会严重影响PD患者的生活质量等方面，不容忽视。引起睡眠障碍的原因比较多。其中治疗PD的药物也有可能导致睡眠障碍，引发日间嗜睡。

　　权威杂志上发表的文献提及，对不同多巴胺受体激动剂引起嗜睡的发生率进行综合分析显示，吡贝地尔引发嗜睡的发生率最低；吡贝地尔替换普拉克索或罗匹尼罗后，PD患者日间嗜睡显著减轻。也就是说吡贝地尔造成日间嗜睡的风险较小，对睡眠的干扰较小。

　　并且中外研究显示，吡贝地尔可加快老年患者入睡速度，显著改善整体睡眠质量和觉醒；联合吡贝地尔用药可改善早期PD患者睡眠评分。也就是说吡贝地尔对PD患者晚上的睡眠也有改善。因此使用泰舒达（吡贝地尔缓释片）的患者“白天不困倦，晚上睡得香”。

　　“白天睡不醒，晚上睡不着”的PD睡眠障碍

　　当我们深更半夜还在喝咖啡、打哈欠、忙着吃鸡、王者或者加班时，有一群PD患者们也可能今夜无眠，但并非他们也要吃鸡加班，而是与睡眠障碍相关——白天睡不醒，晚上睡不着。Oh my god，他们的生物钟是不是黑白颠倒了？

　　PD那个让人摇头手抖、小碎步、刹不住车的恶魔，其实还会造成睡眠障碍。现在让我们先全面了解一下PD的症状[1]。

　　PD的症状可能有所不同，但最常见的症状包括静止时的震颤、运动减慢（运动迟缓）、僵硬以及平衡受损。它也可引起一系列非运动或“看不见”症状，如认知功能障碍、睡眠障碍、淡漠、抑郁等。这些非运动症状涉及心血管、消化、泌尿、生殖及体温调节等各个系统，而且可能会先于运动症状出现[1]。

　　睡眠障碍是PD最常见的非运动症状之一，其症状多样，主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常（RBD）、白天过度嗜睡（EDS）和睡眠发作[3]。

　　PD 患者的失眠通常为入睡困难和睡眠破碎、睡眠维持障碍，夜间反复觉醒是PD 患者睡眠障碍最早和最常见的表现。

　　发病的病因可能为运动迟缓致翻身困难、膀胱高反应所致夜尿增多、肢体及肌肉疼痛、心境情绪改变等。最终睡眠的连续性和睡眠结构遭到严重破坏，使睡眠质量和睡眠效率明显降低[3]。

　　RBD指的是快速动眼（REM）睡眠期肌肉弛缓消失时，出现与梦境相关的暴力等异常行为，有时可能会伤及他人或自身，多导睡眠图（PSG）检查显示REM睡眠期肌肉失去应有的松弛。

　　曾有报道PD病人中RBD发生率可达15%~47%；有研究认为，伴有RBD的患者组较对照组平均病程长、疾病病情重、所需使用的多巴胺药物剂量更大、剂末现象更为常见，而多巴胺药物虽能改善这部分患者的UPDRS评分，但却不能阻止RBD的发生[3]。

　　EDS表现为日间打盹儿或小睡明显增多。EDS在PD患者中亦甚为常见，其发生更易被亲属而不是患者自身所觉察。EDS与正常老年人年龄相关的日间思睡的区别在于其程度更重，且在日间打盹儿时出现REM睡眠期。

　　目前仍把爱波沃斯嗜睡量表（ESS）和多次睡眠潜伏期试验（MSLT）作为评估EDS的最标准和最可靠的方法。有研究认为EDS在PD中的发生率15%~50%，且其发生与运动症状、功能损害及左旋多巴剂量等因素有关[3]。

　　睡眠发作即表现为突然发作的、不可抗拒的、压倒一切的过度思睡，并在毫无知觉的情况下进入睡眠的现象，可持续几秒至数十秒。目前确切的患病率不清。其发生很可能与多巴胺受体激动剂的应用有关。有报道9位服用非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索和罗匹尼洛引起开车时出现睡眠发作，此后屡有类似情况的报告[3]。

　　PD睡眠障碍的发病率有多高？

　　流行病学表明PD患者中存在睡眠障碍者高达60%~98%[4]。睡眠紊乱可以出现在PD的任何阶段，并且随着病情进展逐渐加重，与PD的各种非运动症状相互影响，对患者的生活质量和认知功能均造成负面影响。

　　是什么导致了PD睡眠障碍？

　　目前研究认为PD患者睡眠障碍的发生机制可能与正常增龄老化、抗PD药物、PD病情进展程度、疾病相关的心境情绪改变、生活质量好坏以及是否合并其它睡眠呼吸疾病等因素有关[3，5]。

　　其中抗胆碱能制剂、多巴胺能制剂等抗PD药物及控制疾病并发症的抗抑郁药、苯二氮䓬类镇静安眠药等多种药物均能影响睡眠结构和睡眠-觉醒机制。多巴胺能药物如左旋多巴对睡眠的影响具有剂量依赖性，小剂量改善睡眠，大剂量则破坏睡眠或引起日间睡眠发作，这可能是由于不同的受体敏感性有差异所造成的[3]。

　　该如何治疗PD睡眠障碍？

　　在对PD睡眠障碍进行治疗前，首先应详细了解病史，对其症状进行正确评估，结合必要的检查，如ESS评分、MSLT检查、PSG监测等，确定睡眠障碍的程度、分型以及可能的病因，以便进行有针对性的处理和治疗。治疗手段主要包括非药物行为治疗、药物治疗和手术治疗等三个方面[3]。

　　降低治疗药物对PD睡眠障碍有哪些影响？

　　前面提到PD患者本身就可出现睡眠障碍，而多巴胺受体激动剂是PD治疗的首选用药，嗜睡又是多巴胺受体激动剂的常见不良反应。如此这般的话，还能不能愉快的玩耍啦？别着急，沉住气，生活处处有惊喜......

　　对不同多巴胺受体激动剂引起嗜睡的发生率进行综合分析显示（见图3），吡贝地尔是嗜睡发生率最低的多巴胺受体激动剂，发生率仅为3.3%，而罗匹尼罗的嗜睡发生率高达27.4%[6]。

　　口说无凭，请继续看临床试验：将既往使用普拉克索、罗匹尼罗治疗存在日间过度嗜睡的患者分为两组，一组转换为吡贝地尔，另一组维持原药治疗，11周后，换用的患者日间嗜睡发生率降低4%，显著低于罗匹尼罗组（见图4）[7]。

　　白天不嗜睡，精神倍儿棒，那么晚上睡得着，睡得安稳香甜么？Caille&bassano研究了吡贝地尔对于睡眠、行为和皮质活动，共入组8人（4名老年患者和对照组4名年轻患者）。该研究为双盲、安慰剂对照研究，每日剂量为100 mg，给药48小时。

　　该睡眠研究显示老年患者入睡速度加快（P<0.05）并增加第一阶段慢波睡眠（p<0.01）减少REM睡眠期（p<0.01），对整个睡眠结构没有影响。该结果显示，显著改善整体睡眠质量和觉醒。

　　另外一篇文献中，观察复方左旋多巴和吡贝地尔单用和联合应用对早期PD患者非运动症状的影响。早期PD患者67例，分为单用吡贝地尔组25例，复方左旋多巴与吡贝地尔联合用药组20例，单用复方左旋多巴组22例。采用UPDRS-PD生活质量评定量表、Hamilton抑郁量表和PD睡眠评分量表对患者进行基线评定，并在治疗后1、3和6个月进行跟踪随访结果。

　　结果显示，吡贝地尔联合组的睡眠评分优于单用复方左旋多巴组，如图5。其中第3和6个月时，联合组与基线相比有显著改善（P<0.01），而复方左旋多巴组在第6个月出现睡眠状态的显著恶化（p<0.05）[8]。

　　因此，那些晚上睡眠质量不佳的PD患者也有机会享受一个香甜睡眠的夜晚。清晨醒来时，夜晚睡去时，都不由在心中默念，幸好还有你……

　　总结

　　PD患者常伴发睡眠障碍，除此以外，治疗PD的药物也有可能导致睡眠障碍，引发日间嗜睡。而吡贝地尔造成日间嗜睡的风险较小，对睡眠的干扰较小，因此选择吡贝地尔，为患者提供更优质治疗和更香甜睡眠，“白天不困倦，晚上睡得香”。

　　参考文献：

　　1.Anthony H.V. Schapira， et al. Nat Rev Neurosci. 2017 Jul;18(7)：435-450

　　2.Paolo Barone， et al. Movement Disorders， 2009， 24 (11)： 1641–1649

　　3.胡喜庆，张本恕。帕金森病睡眠障碍的研究进展。国际神经病学神经外科学杂志。2006年第33卷第2期：129

　　4.Covassin N，Neikrug AB，Liu L，et al. Clinical correlates of periodic limb movements in sleep in Parkinson’s disease. J Neurol Sci，2012，316 ( 1-2 ) ： 131-136

　　5.王雁，杨月嫦，吴惠涓，赵忠新。帕金森病患者睡眠的特点及影响因素。中华老年心脑血管病杂志2016年７月 第18卷 第７期：722

　　6.Lebrun-Frenay C， et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4)：209-214.

　　7.Eggert K， et al. Clin Neuropharmacol. 2014;37(4)：116-122

　　8.程言博， 钱进军，等。吡贝地尔对早期帕金森病非运动症状的影响。中国临床神经科学 2007年第 15 卷第 2 期：119