阿尔茨海默病的性别差异——开启精准医学之门

　　阿尔茨海默病（AD）的认知功能、行为表现、风险因素以及病理生理机制均呈多样性。充分了解其多样的表型对于AD的精准治疗尤为重要。研究显示神经解剖学和功能方面存在性别差异，因此性别差异可能对AD的治疗很有指导意义。AD患病率的性别差异越来越得到重视，但临床病理基础的性别差异尚未得到关注。本综述重点讨论AD症状、进展、生物标志物、危险素以及治疗中的性别差异。

　　关键要点：

　　➤ 阿尔茨海默病（AD）的认知和精神症状存在一定性别差异，女性在诊断轻度认知障碍（MCI）或AD性痴呆后认知功能下降更快。

　　➤ 基于PET脑成像和脑脊液生化分析的β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）水平无性别差异。

　　➤ 脑萎缩的速度和模式在不同AD中存在性别差异；在MCI中，女性的脑萎缩快于男性。

　　➤ 脑血管、代谢和社会经济危险因素对AD的影响存在性别差异。

　　➤ 尚无数据显示针对轻至中度AD的药物在疗效方面存在性别差异。

　　➤ 对AD症状、生物标志物、进展、危险因素和疗效的性别差异进行系统研究和报道对于AD精准医学的发展和实施至关重要。

　　前言

　　预计到2050年，全球将有9000万阿尔茨海默病（AD）患者。但目前尚无有效的治疗措施，其制约因素主要是临床表现和进展形式的多样性。目前研究显示基于临床表型和遗传信息对患者进行分类治疗能提高疗效。那么，人口因素如性别是否会影响临床表型，目前尚不清楚。

　　大脑结果存在性别差异，缺血性卒中、帕金森病和偏头痛等疾病的表现和进展也存在性别差异。然而，关于AD的性别差异仅仅限于流行病学方面（Box 1），临床和神经病理学方面则很少被关注。

　　为了填补上述空缺，本综述首次全面概述了散发性AD表型中的性别差异。目的是提高对已发表证据的认识，提出如何增加该领域研究数量和质量的措施，并强调在多变量精准医学的背景下考虑性别在临床前和临床研究中的重要性。本综述重点讨论AD临床表现、生物标志物、危险因素和治疗方面的性别差异。

　　AD的临床表现

　　关于AD的性别差异未有系统性研究，但过去20年的研究显示AD存在一定的性别差异（Box2）。接下来我们将讨论非认知受损人群（NCI）中的性别差异。

　　1. AD相关的认知缺损

　　已有报道显示NCI人群的神经心理表现存在性别差异：所有年龄段女性语言任务得分高于男性，并且认知减退较慢，即使在老年人群中也如此。而男性在视觉空间和运动协调任务中得分更高。

　　两项研究表明，女性NCI人群中言语记忆领域评分高于男性，该现象也见于AD前驱阶段。对于遗忘型轻度认知功能障碍（aMCI）患者，尽管男女海马萎缩和颞叶葡萄糖代谢率相当，但女性保留言语记忆功能。然而，在NCI和AD早期阶段观察到的言语记忆任务的性别差异在诊断为痴呆的患者中未观察到。

　　按性别分层研究结果提示即使在控制了可能的人口和心理混杂因素（如年龄、教育和抑郁）之后，女性在言语记忆和流畅性任务中得分低于男性，尤其是命名任务。

　　2. 认知下降速度

　　在aMCI的个体中，疾病的进展存在显著的性别差异，就是女性的认知下降速度比男性快，8年内女性进展速度是男性的2倍。该现象可能的解释是女性确诊为AD的时间晚于男性。但2014年发表的一项研究显示，即使在调整了年龄和教育水平之后，女性在初诊AD时的MMSE评分也较低，因此仍有待进一步研究证实。另外，认知状态和恶化性别差异的生物学基础仍有待阐明。

　　合并心脑血管疾病、突触生物学、脑源性神经营养因子水平、系统性和大脑免疫反应均受性别的影响，并且可能会导致认知功能的性差异，但目前尚无研究探讨这些因素在认知性别差异中的作用。

　　3. AD的行为学症状

　　关于AD行为症状的性别差异已有报道。现有证据表明男性AD患者比女性更容易表现出冷漠、躁动和社交不恰当的行为，而女性更常出现抑郁症状、孤僻、情绪不稳、妄想和躁狂症状。

　　一项研究显示女性的行为功能障碍和情绪成分评分比男性更差。但女性AD患者的功能性独立量表得分等于或高于男性。然而，女性AD痴呆患者比男性更早丧失独立性。但仍需更多研究进一步证实。

　　AD的生物标志物

　　AD中的认知和行为障碍与大脑中特定和进展的神经病理学改变一致，这些变化在临床症状发作之前数年至数十年已经出现（BOX3）。 接下来我们将对β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）和Tau的水平以及疾病进展的指标（脑萎缩）进行讨论。

　　1. Aβ水平

　　NCI人群中Aβ水平的性别差异仍存在争议。有研究显示男性PiB的摄取率高于女性，但也有研究显示女性高于男性。对于MCI和AD患者，尚未有研究显示存在性别差异。一项研究显示男性脑淀粉样血管病程度高于女性。

　　同样，在AD痴呆患者、AD前驱期患者以及NCI人群，性别对脑脊液Aβ1-42也没有影响。而一项基于PET检测的meta分析也显示Amyloid阳性率在认知损伤、aMCI和naMCI人群中无性别差异。

　　2. Tau水平

　　大量研究也未显示出Tau蛋白存在性别差异。但有研究显示不同脑区的Tau水平可能存在性别差异。如女性AD患者某些皮层区域，包括中额叶、颞上、内嗅和下顶叶皮质以及迈内特基底核（NBM）中神经原纤维缠结的数量高于男性。但仍需进一步研究确认。

　　CSF分析和PET成像对活体患者的Tau沉积的研究结果类似于上述发现。2017年的一项研究显示性别对AD痴呆患者、AD前驱阶段患者或NCI患者的CSF Tau浓度无影响。 另一项研究表明女性的Tau浓度高于男性MCI患者，但无统计学差异（P = 0.06）。 PET研究还表明，在老年和早期AD中，Tau沉积无性别差异。但其他很多研究没有按性别分层进行分析，为此Tau的性别差异仍有待进一步研究。

　　3. 脑萎缩和萎缩率

　　在NCI人群中，老年男性在额部、顶部和颞部表现出更明显的年龄相关性萎缩，而AD特征区皮质厚度更低，尤其是颞部。但针对AD痴呆患者绝对脑容量的研究显示男性海马体积低于女性。上述不一致的结果可能是由于用于脑容积标准化的方法造成。在以后的研究中，用皮质厚度进行定量，有助于阐明性别在AD相关萎缩中的作用。

　　关于萎缩率的研究显示，在所有临床阶段（NCI、未定义的MCI和AD痴呆）中几个脑区的萎缩率存在性别差异。ADNI研究和MIRIAD研究显示女性aMCI和AD痴呆患者的年萎缩率比男性快1-1.5％。

　　3. 神经病理学与临床症状

　　Barnes等人在2005年的研究显示每增加一个病变单位（横跨四个大脑区域的神经炎性斑块、弥漫性斑块和神经纤维缠结），女性痴呆发病率增加20倍以上有关，而男性仅增加3倍。重要的是，这种差异不大可能是由于男女之间脑血管事件的差异引起。

　　此外，ADNI队列研究显示，在随访（0-9年）后发现性别与脑脊液AD生物标志物水平在神经变性和痴呆的进展方面存在显著的交互作用。在AD生物标志物（脑脊液Aβ和总Tau水平）存在的情况下，女性比男性更容易出现海马萎缩和认知能力下降，特别是MCI患者。

　　2017年发表的一项研究显示，对于快速进展型aMCI患者，即使诊断性生物标志物水平相似，女性进展率也高于男性。特异性生物标志物的预后价值是否受到性别（指sex）的调控值得进一步研究。

　　AD的危险因素

　　1. 危险因素的流行病学

　　过去十年的研究表明，尽管总的来说，对于60岁以下人群来说，男性的心血管危险因素和脑血管事件（如高血压、高脂血症、糖尿病、中风和微梗塞）的患病率高于女性，而更年期或年龄大于60岁的妇女的发病率等于或高于男性。AD的另两个危险因素抑郁症和睡眠障碍在女性中更常见。

　　2. 单个危险因素的调控

　　研究表明，性别不仅可以调节AD危险因素的发生率，而且可以调节AD对特定危险因素的易感性。下面，我们讨论其中三个性别差异证据最为可靠的危险因素：APOE基因型、血管危险因素和抑郁症。

　　（1）APOE基因型

　　一些证据表明，性别可以改变APOE*e4等位基因带来的风险：在女性携带者中AD发病或由MCI转化为AD的风险高于男性携带者。2017发表的一篇荟萃分析则显示女性APOE*e4携带者中MCI或AD的发病风险仅在较年轻的群体中发现（MCI为55-70岁，AD为65-75岁），表明女性携带者早期易感。但绝经期引起的荷尔蒙和代谢变化是否与ApoE基因型有相互作用从而影响AD风险有待进一步研究。

　　在NCI个体中观察到性别与APOE基因型之间的相互作用：与年龄匹配的男性相比，APOE*e4的女性携带者可见情节记忆障碍、海马连接性降低、代谢降低和萎缩增加。与MCI的男性携带者相比，MCI女性ApoE*e4携带者的海马萎缩更明显。鉴于在Aβ含量方面没有性别差异，女性APOE*e4携带者AD风险增加的原因可能是对Aβ敏感性的增加，或者可能是Aβ非依赖的机制，但需要进一步研究确认。

　　（2）血管危险因素

　　认知能力下降和AD患病风险是否受性别与脑血管病变（如皮质下白质脑病、腔隙性脑梗塞、缺血性和出血性卒中和白质疏松症）和心血管风险因素（包括高血压、代谢综合征、胰岛素抵抗、高同型半胱氨酸血症、高脂血症、慢性炎症性疾病、维生素D缺乏症、饮酒和吸烟)相互作用的影响尚未得到系统研究。但一项具有里程碑意义的研究显示，与没有AD病理基础的年龄匹配的妇女相比，脑梗塞降低了有AD病理基础女性患者痴呆的阈值，但在男性是否如此未知。

　　进一步针对老年NCI人群的研究显示脑血管病变(白质高信号和脑梗塞)和淀粉样蛋白病理学(用PiB-PET评估)具有附加效应，可增加认知衰退。但该研究样本量相对较小，结论仍不够确切。在心血管因素方面，患有2型糖尿病的男性中aMCI和多结构域aMCI的风险高于女性。在2017年发表的一项研究中，虽然中年高血压在男性更为普遍，但中年高血压的发病仅会增加女性痴呆患病风险。

　　一项研究显示，男性和女性之间心血管疾病的首发表现不同，从而对AD的风险有不同的影响。在随访20年的研究中，男性较女性更容易以冠心病为首发疾病，而女性更可能以脑血管疾病（卒中或短暂性脑缺血发作）和心力衰竭为首发症状。因此血管疾病对AD的影响值得进一步研究。

　　但有几个方面仍不清楚：在整个AD过程当中血管危险因素的出现和血管脑病理学是否存在性别差异；血管和AD病理学的附加作用对AD的风险是否存在性别差异以及血管因素对AD风险影响的性别差异是否是由于具有这些风险因素的男性比女性死亡率高，或者遗传和/或激素差异是否可能起作用。

　　（3）抑郁

　　研究显示女性抑郁患者MCI或从（未定义）MCI转换为AD的风险高于男性。2017年发表的一项研究显示轻度抑郁症状增加男性2倍的aMCI患病风险，但女性没有增加风险，而中度或严重症状增加女性aMCI风险2倍，而男性没有增加风险。考虑到抑郁症在女性中更为普遍和严重，而且样本量较小，必须仔细判读上述结果。

　　3. 危险因素特点和预测

　　单个危险因素导致的AD患病率和易感性的性别差异可能产生性别特异性危险因素和预测因子。MCSA研究显示从正常认知到MCI（未定义）的短期转换（中位数5年）的性别特异性预测因子：吸烟、中年发病的血脂异常、糖尿病和高血压是妇女的特异性预测因子，而肥胖和婚姻状况是男性的特异性预测因子。卒中、心房颤动、酗酒史、低教育程度和自述的记忆问题是男性和女性共同的预测因素。

　　类似地，CREDOS研究显示，抑郁症及老年和APOE*4等位基因是女性从MCI转换为AD痴呆的危险因素；严重的脑室周围白质高信号和更差的全面认知功能是男性从MCI转为AD痴呆的特异性危险因素。在法国进行的一项关于大脑老化的多中心前瞻性研究中，MCI的男性患者比女性更可能出现高BMI、糖尿病和卒中；MCI的女性患者比男性更可能出现较差的主观健康、残疾和失眠症。

　　对于男性，APOE*e4等位基因是导致痴呆进展的主要危险因素，其次是低教育水平和日常生活工具性活动的丧失。对于女性来说，疾病进展的预测因素是日常生活工具性活动的丧失，其次是APOE*e4等位基因、低水平的教育、亚临床抑郁症以及抗胆碱能药物的使用。

　　另一项研究显示血管性痴呆和AD痴呆的心血管危险因素与性别存在交互作用；肥胖是女性AD痴呆发病的特异危险因素。已有的研究表明AD危险因素在不同疾病阶段与性别有不同的相互作用，但需要更多研究证实。

　　性别特异性危险因素可能因选择性偏倚（男性比女性更有可能在中年死于心血管疾病）引起。因此，老年男性和老年女性可能代表具有特定危险因素特点的独立亚组，这些患者需要不同的预防策略和治疗。

　　4. 女性（female）特异性危险因素

　　一些证据表明，妊娠和更年期是女性特有的AD危险因素。子痫前期增加心血管疾病、认知损害和蛋白质错误折叠以及淀粉样蛋白加工缺陷的危险性。有研究显示40-45岁之前的更年期（由于卵巢切除、化疗、芳香酶抑制剂治疗或卵巢功能不全）是AD痴呆的女性特异的危险因素。其他与妊娠相关的高血压疾病，如HELLP综合征（溶血、高肝酶和低血小板计数）是否是女性特有的AD危险因素还有待阐明。

　　5. 性别（gender）相关危险因素

　　社会经济因素也是痴呆和AD的风险因素：低收入和低教育水平在妇女中比男子更常见。另一个与女性比男性更常见的风险因素是作为主要的非正式护理者，这些人群睡眠障碍和抑郁患病率更高。另一个与性别相关的因素是，年老的女性比年老的男性更可能独居，因为她们的寿命更长。