研究：索坦治肾癌的新进展

　　在2008年4月12日举办的全国泌尿男生殖系统肿瘤学术会议辉瑞制药公司卫星会上，在中华医学会泌尿外科学分会现任主任委员那彦群教授和候任主任委员叶章群教授主持下，台北荣民总医院泌尿外科张延骅教授发表了关于舒尼替尼（索坦）在肾癌治疗中新进展的演讲。

　　一项比较舒尼替尼和α干扰素（IFN-α）的关键性Ⅲ期研究（n=750）结果显示，与IFN-α相比，舒尼替尼显著延长患者的无进展生存期（PFS）中位，PFS分别为11、0个月和5、1个月（P<0、001），同时舒尼替尼组患者的客观缓解率（ORR）也显著高于IFN-α组（39% 对 8%，P<0、001）。另外，舒尼替尼组患者报告的生活质量也显著好于IFN-α组。基于该项研究结果，欧洲泌尿外科学会和美国国立癌症综合网络（EAU/NCCN）两大指南以最高级别推荐舒尼替尼用于晚期肾细胞癌的一线治疗（Ⅰ类证据）。

　　转移性肾细胞癌（MRCC）对化疗高度抗拒，免疫治疗是MRCC传统的标准治疗方法，但疗效十分有限。近年来随着研究的深入，新的分子靶向药物不断问世， 恶性肿瘤的治疗也随之进入了分子靶向时代。

　　肾细胞癌是一种具有独特的分子发病机制的恶性肿瘤， 其发病的分子机制涉及VHL肿瘤抑制复合物由于基因突变导致其功能丧失，使下游HIF1α、HIF2α积聚，致使血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等蛋白过表达。在分别与相应受体结合后，VEGF作用于血管内皮细胞导致血管通透性增加，PDGF作用于外膜细胞、成纤维细胞或血管平滑肌细胞导致血管形成，二者均可促进细胞的存活、增殖和迁移，在MRCC的发病和进展中起重要作用。

　　舒尼替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断VEGF、PDGF的功能，有很强的抗血管生成作用，而且能抑制肿瘤细胞增殖。随着研究证据的不断增多，舒尼替尼等分子靶向药物已经成为今后肿瘤治疗的发展方向。

　　基于Ⅲ期随机临床试验结果

　　全球两大指南以最高级别推荐舒尼替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗

　　研究设计

　　舒尼替尼Ⅲ期临床试验，是随机开放国际性多中心研究，共入组750例既往未接受过全身治疗的转移性肾透明细胞癌患者，随机接受舒尼替尼或IFN-α（各350例）一线治疗，舒尼替尼仍然采用50 mg/d、用药4周停药2周的方案，IFN-α则采用900万IU、1周3次皮下注射，主要终点为PFS，次要终点为总生存期（OS）、ORR、安全性和患者主诉的预后。同时以乳酸脱氢酶水平[<1、5×正常上限（ULN）或>1、5×ULN]、ECOG PS 0或1、原发灶是否手术等因素对患者分层，进行多因素分析。该研究结果发表在2007年《新英格兰医学杂志》，美国临床肿瘤学会（ASCO）2007年年会又对该结果进行了更新报道。

　　疗效分析

　　对入组患者分析显示（表1），舒尼替尼和IFN-α两组患者平均年龄均约60岁，约90%接受了原发灶手术切除，ECOG PS和MSKCC危险因素水平及其他指标也都相似。以实体瘤疗效评价标准（RECIST）为标准评估患者最佳反应率，舒尼替尼组由研究者评估的ORR为 46%，疾病稳定（SD）率为41%，二者相加的临床获益率约为87%，独立评估的ORR、SD也分别为39%和40%。IFN-α组由研究者和独立中心评估的ORR则分别仅为12%和8%。独立评估的舒尼替尼与IFN-α组的PFS分别为11、0个月和5、1个月，舒尼替尼明显延长了PFS，差异有显著的统计学意义。