马兜铃酸肾病研究进展

　　1　马兜铃酸肾病的提出及原因1964年吴松寒首次报道了2例因服用大剂量木通导致的急性肾功能衰竭者,此后陆续有个 例 报 告。1993年 比 利 时 学 者V anhe r2w eghem JL等报道患者在服含有广防己的中草药减肥治疗时出现进行性肾损害,被称之为“中草药肾病”(Ch inese herb nep h rop a thy, CHN )。事实上所有药物包括中草药和西药滥用均会造成肾损害。 现有的研究资料相对集中在含有马兜铃酸成分的中草药,长期或过量使用导致肾小管 间质病变,因而国内学者认为现阶段“中草药肾病”提法不确切,应称为“马兜铃酸肾病”(a ristoch ic acidnep h rop a thy,简称AAN )。根据现有资料, AAN产生的原因可能是:①中药治疗没有遵循辨证论治和中病即止的原则。② 药物的误用。例如误将马兜铃科植物广防己当作防己科植物汉防己使用,误将马兜铃科的关木通当为毛莨科的川木通用。③ 剂量太大。如木通药典剂量为6～9 g,国内报道引起急性肾功能衰竭的剂量在10～120 g,多数为30 g以上,甚至为60～120 g。王海燕教授指导学生完成了“药典法定剂量关木通对大鼠肾功能及间质结构影响的研究”课题,结果未发现任何明显的肾损伤迹象。 ④ 对于药物肾损害的危险因素缺乏了解,治疗过程缺少有效的监测。

　　2　含马兜铃酸的植物及药物自然界含有马兜铃酸的植物达600余种,广泛分布在热带和亚热带地区,在我国有40余种左右。 我国的马兜铃(北马兜铃的果实)、青木香(马兜铃的根部)、天仙藤(马兜铃的茎)、广防己 (木防己)、汉中防己(异叶马兜铃)、关木通(木通马兜铃)、寻骨风(绵毛马兜铃)、朱砂莲等,这些植物的主要成分中均含有马兜铃酸。常用的含马兜铃酸的中成药有龙胆泻肝丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤丸、跌打丸、冠心苏合丸、辛夷丸、十香返生丸、济生结核丸。 细辛、威灵仙、追风藤等也含马兜铃酸。2001年6月20日美国食品与药物管理局( FDA )发出警告,要求消费者停止服用13种中草药制剂,因为它们含有马兜铃酸,对人体健康不利。FDA指出这种来自植物的化学物质会引起肾功能衰竭,甚至导致肾脏肿瘤。要求停止使用的药品有:关木通、马兜铃、八珍散、当归四逆汤、导赤

　　散、复方地虎汤、甘露消毒丹、口咽宁、龙胆泻肝汤、排石汤、小蓟饮子、心怡散、养阴消炎汤。

　　3　马兜铃酸的药理和毒理

　　3. 1　马兜铃酸的药理作用:马兜铃酸具有多种药理作用,利尿,祛痰,扩张支气管,强心,降低血压,抗心律失常,扩张冠脉,镇静催眠,促递质释放,抗菌,抑制肿瘤,抗过敏,抗炎,解热镇痛[ 12, 13 ]。

　　3. 2　马兜铃酸的毒性作用:马兜铃酸是硝基菲羧酸。主要含马兜铃酸É、马兜铃酸Ê。大鼠口服马兜铃酸É和Ê,体内代谢转化马兜铃酸内酰胺É和Ê。

　　3. 2. 1　 急 性 毒 性:雌 雄 大 鼠 口 服 马 兜 铃 酸 的LD50分别为183. 9 m gökg和203. 4 m gökg;静脉注射为74. 6 m gökg和82. 5 m gökg。雌雄小鼠口服马兜铃酸的LD50分别为106. 1 m gökg和55. 9m gökg;静脉注射为70. 1 m gökg和35. 4 m gökg。小鼠腹腔注射关木通提取物LD50为19. 4 gökg。雄性小鼠口服30 m gökg,可降低肾小球滤过率使血肌酐增加,引起肾衰竭。动物组织病理学特征为胃贲门浅表性溃疡,肾小管坏死,淋巴器官萎缩。马兜铃酸在体内有较大的蓄积作用,每日灌服0. 9 m gökg,连续3 d,第3 d才在尿中检测出马兜铃酸;口服剂量1. 35m gökg,连续5 d,经尿液、胆 汁、唾 液 排 出 体 外 的 药 量 只 是 给 药 量 的53%左右。

　　3. 2. 2　致癌性:大鼠灌服马兜铃酸10 mg/kg・d,连续3个月,可诱发胃贲门窦部位的重度乳头瘤,并且有恶性病变,停药3～6月, 40%大鼠贲门窦部病变发展成鳞状细胞癌, 31%大鼠有了微小癌灶, 46%大鼠有区域或周围淋巴结、肠系膜、小肠、膈膜等处转移。当剂量为0. 1 mg/kg・d连续3个月,脏器无异常变化,但9个月后, 31%大鼠见胃贲门窦部乳头瘤, 15%有微小癌灶和癌性肿块。马兜铃酸对小鼠也有类似强度的致癌作用,并发现可致恶性淋巴瘤、肾上腺瘤、肺癌和子宫癌。

　　3. 2. 3　基因毒:大鼠给予提取物马兜铃酸或马兜铃酸É,分析检测到器官组织DNA中有脱氧腺苷马兜铃内酰胺É的DNA加合物,这种特异性加合物是组织癌变前的不可修复的损伤。 马兜铃酸肾病患者肾组织中检出脱氧腺苷马兜铃内酰胺É的加合物,此加合物有致突变和致癌活性。

　　3. 2. 4　人体毒性:口服关木通煎剂可致上腹不适,恶心,呕吐,尿量减少等症,马兜铃酸诱发的间质肾纤维化主要在外侧皮质并有肾小管缺失,这种纤维化迅速进展为晚期肾衰和癌症,既使停止服用,纤维化仍继续进展。

　　4　马兜铃酸肾病的临床类型和病理

　　4. 1　急性马兜铃酸肾病:急性AAN常在短期(甚至1次)大量服用含马兜铃酸中药后发生。 临床常呈非少尿性或少尿性急性肾功能衰竭。 可伴有近端及远端肾小管功能障碍,如肾性糖尿及低渗透压尿,且尿酶明显增高。 尿常规显示蛋白尿,伴少量红细胞、白细胞及管型,部分病人有大量蛋白尿及低蛋白血症,但是高血压不常见。常有肾外表现,如消化道症状恶心、呕吐;血液系统症状贫血、血小板减少;肝功能损害及神经系统异常,如视力听力障碍,震颤等。病理表现为急性肾小管坏死。 光镜下可见肾小管上皮细胞重度变性,坏死,崩解,部分肾小管仅残留裸露基底膜,肾间质水肿,偶有少量淋巴及单核细胞散在浸润,肾小球轻度系膜增生,小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光为阴性。电镜见肾小管上皮细胞微绒毛脱落,线粒体肿胀及线粒体嵴消失,部分细胞器崩解,基底膜裸露,肾间质水肿,肾小球内无电子致密物。

　　4. 2　肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病:患者常于间断小量服含马兜铃酸药物后数月发病,主要表现为肾小管酸中毒和ö或F anco n i综合征,同时伴肾小管浓缩功能障碍,而血清肌酐及尿素氮基本正常。 临床上有乏力,口渴,多饮,多尿,夜尿增多等症状。 实验室检查常呈远端(É型)或ö和近端 (Ê型)肾小管酸中毒表现,为阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒,常伴低血钾、低血钙及低血磷。É型尿pH > 6. 0,尿可滴定酸或铵减少,Ê型尿碳酸氢盐增多,甚至出现完全性或不完全性综合征,如肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿及酸盐尿等。合并尿浓缩功能减退,尿渗透压低。此型病理改变轻,主要为肾小管变性及萎缩。光镜见肾小管上皮细胞变性,部分崩解脱落,部分萎缩和管腔扩张,肾间质无明显病变或轻度水肿,肾小球无明显病变,小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光为阴性。电镜见肾小管刷状缘部分脱落,上皮细胞线粒体肿胀,部分细胞器崩解及脱落,肾小球基本正常。

　　4. 3　慢性马兜铃酸肾病:多在持续或间断小量服用含马兜铃酸药物后发病,主要为慢性肾小管2间

　　质肾病表现。尿化验呈肾性糖尿及轻度蛋白尿,少量红细胞、白细胞及管型,低比重及低渗透压尿。肾功能呈进行性损害,停服含马兜铃酸药物也不能制止病变进展。首先出现夜尿增多,而后逐渐出

　　现各种肾衰竭症状。 部分患者半年进入终末肾衰竭,部分患者10余年才达尿毒症。 较早出现贫血及轻中度高血压。B超常发现肾脏缩小,且双肾大小不对称,长径相差1 cm以上。主要病理表现为寡细胞性慢性肾间质纤维化。 光镜见肾间质呈多灶或大片状纤维化,偶有少量散在或小灶状淋巴及单核细胞浸润,肾小管呈多灶或大片状萎缩,肾小球无明显病变或呈缺乏性基底膜皱缩及硬化,小动脉管壁增厚,管腔狭窄。免疫荧光为阴性。电镜见肾间质有大量束状胶原纤维,肾小管基底膜增厚,分层,部分肾小球基底膜缺血性皱缩与硬化。值得注意的是,长期服含马兜铃酸的药物可并发泌尿系癌症,明显的均一红细胞血尿者应高度怀疑。

　　5　马兜铃酸肾病的防治

　　5. 1　充分认识中药肾毒性的危害性,合理使用中药,消除“中药安全无毒”的错误观点,坚持辨证施治原则,避免中药的不合理使用,包括重复使用,剂量过大,疗程过长等。

　　5. 2　马兜铃酸酸损害是由含马兜铃酸的中草药引起,因此,要防止损害的发生,对含马兜铃酸的中草药应尽量避免使用,如必须用也应从小剂量开始,短期应用为宜,或改进炮制方法,减少马兜铃酸含量,减轻其毒性。但对个别患者即使低剂量也可引起损害,仍应警惕。

　　5. 3　根据文献,具有肾毒性的单味中药有近百种,而其中的数十种在药典和中药大词典中并未

　　注明。某些中药的肾毒性可能被夸大,也可能存在有肾毒性但尚未被发现者,对这些药物有必要通过动物实验进一步研究。

　　5. 4　药品管理部门应组织进一步的研究工作,评价检测马兜铃酸的方法,研究制定马兜铃酸中毒剂量标准,制定含马兜铃酸复方药品的管理条例,研究马兜铃酸治疗和预防方法的评价。

　　5. 5　肾毒性的临床监测指标:考虑肾小管病变的检测项目,疾病初始阶段,尿中Β22微球蛋白、视黄醇结合蛋白升高是敏感和可靠的,这些指标异常是可逆的;当肾脏进一步受损,白蛋白和N2乙酰2Β2氨基葡萄糖苷酶也高于正常,此时的肾损害是不可逆的;当血清肌酐和总尿蛋白量升高则表明肾功能严重损害,并可能发展到肾功能衰竭。

　　5. 6　目前尚无成熟的治疗方案,有用泼尼松1. 0mg/kg・d治疗1个月后每2周减0. 1 mg/kg・d,最后以0. 15 m gökg・d维持,有一定疗效。谌氏报告试用类固醇激素治疗急性AAN病人4例, 2例治疗后肾功能恢复正常,但是此病恢复速度远较一般急性肾小管坏死慢, 2例大剂量服药的老年病人尽管经积极治疗仍转成慢性。 肾小管功能障碍型AAN病人6例, 1例治疗后病情缓解, 1例半年后进入终末肾衰竭, 4例尚在观察中。慢性AAN 50例,就诊时7例已进入尿毒症, 20例已为慢性肾衰竭,均已失去类固醇治疗时机,其余23例属轻、中度氮质血症的病人接受治疗,随访1～14个月,除1例病情持续进展半年进入尿毒症及1例失访外,余18例病情尚稳定。 此外,早期应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ê受体阻滞剂及冬虫夏草可以防止或减轻间质纤维化的进展。也有报告用钙拮抗剂的。对于进入终末期肾功能衰竭的患者,需采取替代治疗,即透析或肾移植。

（实习编辑：吴晓薇）