第一章：黑死病史上最神秘的疾病

　　疾病名：

　　黑死病--鼠疫

　　鼠疫(plague)是鼠疫杆菌借鼠蚤传播为主的烈性传染病，系广泛流行于野生啮齿动物间的一种自然疫源性疾病。临床上表现为发热、严重毒血症症状、淋巴结肿大、肺炎、出血倾向等。

　　鼠疫在世界历史上曾有多次大流行，死者以千万计，病死率极高。1992年全世界报告发生人间鼠疫的有巴西、中国、马达加斯加、蒙古、缅甸、秘鲁、美国、越南及扎伊尔等9个国家，共1582例，病人大多集中在非洲，病死率为8.7%。我国29例，集中在西双版纳。我国在解放前也曾发生多次流行。中国证实的鼠疫疫源地分布在17个省(自治区)、216县，动物鼠疫不断。人间鼠疫由1985年二个省区(青海、西藏)扩大至云南、内蒙古、新疆、甘肃等六个省区。我国防治鼠疫的工作仍非常重要。

　　病因：

　　(一)发病原因

　　鼠疫杆菌属耶尔森氏菌属。为革兰染色阴性短小杆菌，长约1～1.5μm宽约0.5～0.7μm，两端染色较深。无鞭毛，不能活动，不形成芽胞。在动物体内和早期培养中有荚膜。可在变通培养基上生长。在陈旧培养基及化脓病灶中呈多形性。

　　本菌的抗原成份：①荚膜FI(fractionI)抗原，分为两种，一种是多糖蛋白质(F--I)，另一种为蛋白质(F--IB)。抗原性较强，特异性较高，有白细胞吞噬作用，可用凝集、补体结合或间接血凝检测；②毒力V/W抗原，在细胞表面，V抗原是蛋白质，可使机体产生保护性抗体，W抗原为脂蛋白，不能使机体产生保护力。V/W抗原结合物有促使产生荚膜，抑制吞噬作用，并有在细胞内保护细菌生长繁殖的能力，故与细菌的侵袭力有关。

　　鼠疫杆菌产生二种毒素，一为鼠毒素或外毒素(毒性蛋白质)，对小鼠和大鼠有很强毒性，另一为内毒素(脂多糖)，较其它革兰氏阴性菌内毒素毒性强，能引起发热、Dic、组织器官内溶血、中毒休克、局部及全身施瓦茨曼(Shwartzman)反应。

　　鼠疫杆菌在低温及有机体生存时间较长，在脓痰中存活10～20天，尸体内可活数周至数月，蚤粪中能存活1个月以上；对光、热、干燥及一般消毒剂均甚敏感。日光直射4～5小时即死，加热55℃15分钟或100℃1分钟、5%石炭酸、5%来苏，0.1升汞、5～10%氯胺均可将病菌杀死。

　　(二)发病机制

　　鼠疫杆菌侵入皮肤后，靠荚膜、V/W抗原吞噬细胞吞噬，先有局部繁殖，随后又靠透明质酸及溶纤维素等作用，迅速经有淋巴管至局部淋巴结繁殖，引起原发性淋巴结炎(腺鼠疫)。淋巴结里大量繁殖的病菌及毒素入血，引起全身感染、败血症和严重中毒症状。脾、肝、肺、中枢神经系统等均可受累。病菌播及肺部，发生继发性肺鼠疫。病菌如直接经呼吸道吸入，则病菌先在局部淋巴组织繁殖。继而播及肺部，引起原发性肺鼠疫。

　　在原发性肺鼠疫基础上，病菌侵入血流，又形成败血症，称继发性败血型鼠疫。少数感染极严重者，病菌迅速直接入血，并在其中繁殖，称原发性败血型鼠疫，病死率极高。

　　鼠疫基本病变是血管和淋巴管内皮细胞损害及急性出血性、坏死性病变。淋巴结肿常与周围组织融合，形成大小肿块，呈暗红或灰黄色；脾、骨髓有广泛出血；皮肤粘膜有出血点，浆膜腔发生血性积液；心、肝、肾可见出血性炎症。肺鼠疫呈支气管或大叶性肺炎，支气管及肺泡有出血性浆液性渗出以及散在细菌栓塞引起的坏死性结节。

　　(三)传染途径

　　媒介昆虫

　　通过蚤为媒介，构成"啮齿动物→蚤→人"的传播途径。主要的媒介是鼠蚤，蚤类吸入含病菌的鼠血后，其中的鼠疫耶尔森菌在其前胃内大量繁殖，形成菌栓堵塞消化道，当在叮咬其他鼠或人时，吸入的血受阻反流，病菌亦随之侵入构成感染。蚤粪亦含病菌，可因搔痒通过皮肤伤口侵入人体。其它吸血虫媒，如硬蜱、臭虫、虱子等，在自然条件下也可以携带鼠疫菌。

　　直接接触

　　人与感染鼠疫的动物(包括家畜)、媒介昆虫、鼠疫患者及其尸体，带菌分泌物和排泄物和排泄物直接接触皆可引起感染。人们猎取或剥食旱獭是常见的直接接触感染途径之一。剥食患病啮齿类动物的皮、肉或直接接触病人的脓血或痰，经皮肤伤口而感染。在自然疫源地得到某种程度控制情况下，尤其首发病例，由于猎取旱獭等经济动物而经皮接触感染，更具重要意义。

　　呼吸道飞沫

　　续发或原发性肺鼠疫病人可以通过呼吸、谈话、咳嗽、打喷嚏等借助飞沫经呼吸道在人与人之间传播鼠疫，并迅速造成肺鼠疫大流行；在剥制染疫动物过程中，由于飞沫四溅并可通过呼吸道引起直接感染。一般情况下腺鼠疫并不造成对周围的威胁。

　　症状：

　　鼠疫病的潜伏期一般为2至3天，曾接受预防注射者，则潜伏期延长至9至12天；机体抵抗力弱，而病菌毒力特强者，潜伏期可缩短至数小时。临床上主要有轻型、腺型、肺型及败血型等类型，除轻型外，初期的全身中毒症状大致相似。

　　全身中毒症状：起病急，以畏寒或者寒战发热等开始，体温迅速上升至39度至40度，头痛及四肢疼痛剧烈，有时有恶心、呕吐等，病人意识迅速模糊，表情惊惶，言语含糊，颜面和眼结膜极度充血，步态蹒跚如酒醉状。此时病人极度衰竭，脉博与呼吸加速，脉律不规则，血压下降，肝脾肿大。有时皮肤、粘膜出现瘀血或皮下出血，鼻出血、尿血、胃肠道出血等。

　　肺鼠疫多由腺鼠疫血行播散引起，少数为原发性吸入性肺鼠疫。咳痰为脓血痰、胸痛、咯血，呼吸困难、发绀。肺部体征少，可有少量湿啰音及胸膜摩擦音。体征与病情严重程度不一致为本病之特征，如抢救不及时，可出现意识障碍，多死于休克及呼吸衰竭。因病死后全身皮肤呈黑紫色，故有"黑死病"之称。

　　鼠疫的基本类型和症状表现

　　肺鼠疫

　　是最严重的一型，病死率极高。该型起病急骤，发展迅速，除严重中毒症状外，在起病24～36小时内出现剧烈胸痛、咳嗽、咯大量泡沫血痰或鲜红色痰；呼吸急促，并迅速呈现呼吸困难和紫绀；肺部可闻及少量散在湿罗音、可出现胸膜摩擦音；胸部X线呈支气管炎表现，与病情严重程度极不一致。如抢救不及时，多于2-3日内，因心力衰竭，出血而死亡。

　　腺鼠疫

　　占85～90%。除全身中毒症状外，以急性淋巴结炎为特征。因下肢被蚤咬机会较多，故腹股沟淋巴结炎最多见，约占70%；其次为腋下，颈及颌下。也可几个部位淋巴结同时受累。局部淋巴结起病即肿痛，病后第2～3天症状迅速加剧，红、肿、热、痛并与周围组织粘连成块，剧烈触痛，病人处于强迫体位。4～5日后淋巴结化脓溃破，随之病情缓解。部分可发展成败血症、严重毒血症及心力衰竭或肺鼠疫而死；用抗生素治疗后，病死率可降至5～10%。

　　败血型鼠疫

　　又称暴发型鼠疫。可原发或继发。原发型鼠疫因免疫功能差，菌量多，毒力强，所以发展极速。常突然高热或体温不升，神志不清，谵妄或昏迷。无淋巴结肿。皮肤粘膜出血、鼻衄、呕吐、便血或血尿、DIC和心力衰竭，多在发病后24小时内死亡，很少超过3天。病死率高达100%。因皮肤广泛出血、瘀斑、紫绀、坏死，故死后尸体呈紫黑色，俗称"黑死病"。继发性败血型鼠疫，可由肺鼠疫、腺鼠疫发展而来，症状轻重不一。

　　轻型鼠疫

　　又称小鼠疫，发热轻，患者可照常工作，局部淋巴结肿大，轻度压痛，偶见化脓。血培养可阳性。多见于流行初、末期或预防接种者。

　　其他少见类型

　　1、皮肤鼠疫病菌侵入局部皮肤出现痛疼性红斑点，数小时后发展成水泡，形成脓疱，表面复有黑色痂皮，周围有暗红色浸润，基底为坚硬溃疡，颇似皮肤炭疽。偶见全身性脓疱，类似天花，有天花样鼠疫之称。

　　2、脑膜脑炎型多继发于腺型或其它型鼠疫。在出现脑膜脑炎症状、体征时、脑脊液为脓性，涂片或培养可检出鼠疫杆菌。

　　3、眼型病菌侵入眼结膜，致化脓性结膜炎。

　　4、肠炎型除全身中毒症状外，有腹泻及粘液血样便，并有呕吐、腹痛、里急后重，粪便可检出病菌。

　　5、咽喉型为隐性感染。无症状，但从鼻咽部可分离出鼠疫杆菌。见于预防接种者。

　　检查：

　　1.常规检查白细胞总数及中性粒细胞增多，红细胞与血红蛋白减少则因出血程度而异，血小板可减少。肠炎型者可有血样或黏液血便。

　　2.细菌的分离和鉴别取血、脓、痰、脑脊液、淋巴结穿刺液等材料送检。一般检查程序包括显微镜检查、培养、鼠疫噬菌体裂解试验和动物实验，简称四步试验，以上四步均获阳性结果可确诊鼠疫。

　　3.血清学检查

　　①间接血凝反应(IHA)。是将鼠疫特异性抗原(或抗体)致敏的红细胞与被检材料混合，用于检查和测定鼠疫抗体(或抗原)。是一种快速、敏感、特异性高的血清学诊断方法。不仅可检查活菌和死菌，也可检查可溶性抗原以及污染、腐败的材料。70年代于我国得到普遍推广，是目前行之有效的快速诊断方法之一。

　　②荧光抗体染色镜检(IFA)。具有快速、敏感度及特异性较高的优点，但有假阳性或假阴性。

　　③放射免疫沉淀试验(RIP)。敏感、高度特异，不仅是目前鼠疫监测、查源较为理想的方法之一，特别是轻型和不典型病例的追索诊断，作为补充IHA的不足，具有一定的实用价值。

　　④葡萄球菌A蛋白的血凝改进方法(SPA-IHA)。比间接血凝的检出率高，方法更简便，适于野外基础实验使用。

　　4.以传统的"四步检验"法为"金标准"，用4对引物聚合酶链反应(PCR)检测鼠疫动物材料，从而探索一种鼠疫快速诊断的方法。(来源《中国媒介生物学及控制杂志》)

　　方法毒力测定和4对引物PCR按常规方法进行。

　　结果在150份动物材料中，传统的"四步检验"作为金标准共检出阳性62份，而PCR法共检出阳性52份，经χ^2检验，差异无统计学意义(χ^2=1.42，P〉0.05)。PCR实验在4h内全部完成。

　　结论4对引物PCR法具有快速、敏感等优点，可以用于鼠疫的快速诊断和流行病学调查。

　　并发症：

　　常见的并发症有：

　　1.败血症细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重感染。临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。轻者仅有一般感染症状，重者可发生感染性休克、DIC、多器官功能衰竭等。

　　2.严重者可导致死亡。

　　鉴别：

　　(一)各型鼠疫早期应与斑疹伤寒、流行性出血热、恙虫病、钩端螺旋体病等鉴别。

　　(二)腺鼠疫应与下列疾病鉴别：

　　1.急性淋巴结炎此病有明显的外伤，常有淋巴管炎、全身症状轻。

　　2.丝虫病的淋巴结肿本病急性期，淋巴结炎与淋巴管炎常同时发生，数天后可自行消退，全身症状轻微，晚上血片检查可找到微丝蚴。

　　3.免热病由免热病菌感染引起，全身症状轻，腺肿境界明显，可移动，皮色正常，无痛，无被迫体姿，预后较好。

　　(三)败血型鼠疫需与其它原因所致败血症、钩端螺旋体病、流行性出血热、流行性脑脊髓膜炎相鉴别。应及时检测相应疾病的病原或抗体，并根据流行病学、症状体征鉴别。

　　(四)肺鼠疫须与大叶性肺炎、支原体肺炎、肺型炭疽、钩体病肺出血型等鉴别。主要依据临床表现及痰的病原学检查鉴别。

　　(五)皮肤鼠疫应与皮肤炭疽相鉴别。

　　治疗前：

　　[预防]

　　(一)严格控制传染源

　　1.管理患者发现疑似或确诊患者，应立即按紧急疫情上报，同时将患者严密隔离，禁止探视及病人互相往来。病人排泄物应彻底消毒，病人死亡应火葬或深埋。接触者应检疫9天，对曾接受预防接种者，检疫期应延至12天。

　　2.消灭动物传染源对自然疫源地进行疫情监测，控制鼠间鼠疫。广泛开展灭鼠爱国卫生运动。旱獭在某些地区是重要传染源，也应大力捕杀。

　　3.切断传播途径

　　1.灭蚤灭蚤必须彻底，对猫、狗，家畜等也要喷药。

　　2.加强交通及国镜检疫对来自疫源地的外国船只、车辆、飞机等均应进行严格的国境卫生检疫，实施灭鼠、灭蚤消毒，对乘客进行隔离留检。

　　(三)保护易感者

　　1.预防接种自鼠间开始流行时，对疫区及其周围的居民、进入疫区的工作人员，均应进行预防接种。常用为EV无毒株干燥活菌苗，皮肤划痕法接种，即2滴菌液，相距3-4cm。2周后可获免疫。一般每年接种一次，必要时6个月后再接种一次。我国新研制的06173菌苗免疫动物后产生F1抗体较EV株效果高1倍。

　　2.个人防护进入疫区的医务人员，必须接种菌苗，两周后方能进入疫区。工作时必须着防护服，戴口罩、帽子、手套、眼镜、穿胶鞋及隔离衣。接触患者后可服下列一种药物预防，四环素每日2g，分4次服；磺胺嘧啶每日2g，分4次服；或链霉素每日1g，分1～2次肌注，连续6天。

　　避免去鼠类滋生地。如去鼠疫流行地区，采取对啮齿类动物和跳蚤的防护措施。

　　避免接触在路边或林中发现的有病或死去的动物。当大量啮齿类动物死于鼠疫，蚤类叮咬的危险就很高。携带病菌饥饿的蚤类必急于寻找新的宿主。在森林或野外有许多啮齿类动物生活地方，要仔细照看儿童和宠物。

　　到鼠疫流行地区的国际旅行者被感染鼠疫的危险性不大。

　　如要去鼠疫流行地区，可向医生或健康部门咨询有关情况。

　　向医生或健康部门及时报告所有疑似病例。

　　(二)预后

　　肺型、败血型鼠疫患者若不及时抢救，预后极差。年龄愈小或愈老者预后愈差，关键在于早期诊断，及时治疗，每可转危为安。

　　西医治疗：

　　(一)治疗

　　1.严格的隔离消毒患者应严格隔离于隔离病院或隔离病区，病区内必须做到无鼠无蚤。入院时对病人做好卫生处理(更衣、灭蚤及消毒)。病区、室内定期进行消毒，病人排泄物和分泌物应用漂白粉或来苏液彻底消毒。工作人员在护理和诊治病人时应穿连衣裤的"五紧"防护服，戴棉花沙布口罩，穿第筒胶鞋，戴薄胶手套及防护眼镜。

　　2.饮食与补液急性期应给患者流质饮食，并供应充分液体，或予葡萄糖，生理盐水静脉滴注，以利毒素排泄。

　　3.护理严格遵守隔离制度，做好护理工作，消除病人顾虑，达到安静休息目的。

　　(二)病原治疗治疗原则是早期、联合、足量、应用敏感的抗菌药物。

　　1.链霉素为治疗各型鼠疫特效药。成人首剂量1g，以后每次0.5g，每4小时1次，肌注，1～2天后改为每6小时1次。小儿20～40mg/kg/日，新生儿10～20mg/kg/日，分2～4次肌注。对严重病例应加大剂量，最初二日，每日4g，继以每日2g，分4次肌注。链霉素可与磺胺类或四环素等联合应用，以提高疗效。疗程一般7～10天，甚者用至15天。详细