前列腺增生药物治疗的最新观点

　　良性前列腺增生（BPH）是老年男性中最常见的疾病，也是男性中最常见的良性肿瘤。

　　BPH往往和一系列刺激症状及下尿路症状（LUTS）相关，对患者的生活质量带来负面影响。

　　此外，未经治疗的BPH可以导致一些并发症，其中最常见的有急性尿潴留（AUR），肉眼血尿、反复性尿路感染、尿路梗阻症状、膀胱结石，比较少见的也有肾功能衰竭。南京军区福州总医院泌尿外科郑凯

　　BPH的具体发病原因依然不明。据信BPH是因为尿道周围前列腺基质和腺体增生所致，可能是由于细胞过度增殖或者凋亡障碍（程序性细胞死亡），导致细胞净增加。

　　现在用来治疗BPH的两类药物：主要是α肾上腺素受体阻断剂（如多沙唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛）和5α还原酶抑制剂（如非那雄胺）。

　　α肾上腺素受体阻断剂主要是通过松弛膀胱、前列腺的平滑肌而起作用。

　　5α还原酶抑制剂则主要通过阻断睾酮转换成为双氢睾酮（DHT），从而诱导前列腺内相应雄激素撤退，导致前列腺腺体缩小而起作用。

　　本专题探讨了BPH治疗中植物制剂和药物治疗的选择标准，做到合理有效、注重治疗的长期结果。同时报告了药物治疗对于BPH相关症状的效果。

　　植物制剂

　　BPH常用的植物制剂其活性成分主要有植物固醇、植物雌激素、类萜烯、脂肪酸、植物凝血素、植物油、多糖类以及黄酮类。

　　总的来说，对于这些制剂的作用机制知之甚少。其可能的作用机制包括抑制5α还原酶或各种生长因子；抗雄激素/抗雌激素、抗炎症或消肿作用；保护逼尿肌功能或保留逼尿肌顺应性，降低性激素结合球蛋白；对于自由基清除作用；减少尿道阻力；以及α肾上腺素受体拮抗剂等。

　　长期结果的有效性

　　至今还没有经过设计完善、长期的、随机抽样、安慰剂对照研究的数据表明这些植物疗法具有对疾病长期结果的有效性，或者对疾病进程有效果。

　　选用标准

　　这些制剂看来对某些轻度症状患者（AUASI<7）有效。

　　对于这些患者来说，植物疗法不妨是保守性的等待性观察的一种替代方法。

　　α肾上腺素受体阻断剂

　　基本原理：α肾上腺素受体拮抗剂能够松弛前列腺平滑肌，从而改善BPH相关LUTS。

　　现已发现特别是α1肾上腺素受体亚型能够调节前列腺腺体、膀胱底部和尿道近端内平滑肌收缩。

　　酚苄明是一种非选择性α1/α2肾上腺素受体拮抗剂，它是第一个用于BPH治疗的α肾上腺素受体阻断剂。尽管它能改善症状和尿流率，该药在治疗BPH方面用途受到限制，主要是因为它非选择性地阻断α肾上腺素受体而导致心血管和中枢神经系统副作用（如头晕、乏力、心悸）。

　　α1肾上腺素受体，据认为是负责支配前列腺平滑肌，而α2肾上腺素受体则可能与心血管副作用相关。

　　目前，在美国上市的选择性长效α肾上腺素受体拮抗剂包括：

　　喹唑林衍生物：特拉唑嗪（terazosin）和多沙唑嗪（doxazosin），

　　甲胺环砜烷制剂：坦索罗辛（Tamsulosin）。

　　最近，又有2个α1肾上腺素受体拮抗剂--阿夫唑嗪（alfuzosine）和费度唑嗪（fiduxosin）正在研究。

　　特拉唑嗪（Terazosin）

　　特拉唑嗪是一种选择性α1肾上腺素受体拮抗剂，原先是用于高血压治疗。

　　高特灵社区评估试验（HYCAT）是关于特拉唑嗪最大的临床研究，这是为期1年、双盲、安慰剂对照、多中心的研究，共入选2000多名AUASI≥13，Qmax<15mL/s的男性。

　　在这项研究中，特拉唑嗪治疗组（平均基线AUASI=20.1）中55%患者有临床症状显著改善（AUASI评分下降35%），相比之下，安慰剂治疗组中只有28%（见表1）。这是迄今发表的有关α肾上腺素受体阻断剂治疗BPH的最大的长期研究数据。

　　特拉唑嗪的半衰期相当长，允许每天一次剂量;

　　但必须逐步调整剂量，以避免发生首剂效应（如头晕、晕厥）。

　　特拉唑嗪初始剂量为每天1mg，睡前服用，1至2周时间内逐步调整为每天5mg~10mg。

　　Doxazosin多沙唑嗪

　　同特拉唑嗪一样，多沙唑嗪是一种选择性α1肾上腺素受体拮抗剂，原先用以治疗高血压。

　　最常见的不良事件为头晕、头痛和乏力。

　　多沙唑嗪长期治疗对合并LUTS的BPH患者证明有效并且耐受良好。

　　多沙唑嗪初始剂量为每天1mg，在1~2周内逐步调整为最大剂量，每天8mg。

　　Tamsulosin坦索罗辛

　　选择性α1A肾上腺素受体拮抗剂坦索罗辛是专为BPH而开发的，对高血压没有作用。

　　研究表明α1A肾上腺素受体是前列腺基质部分中主要的受体亚型。

　　它要比特拉唑嗪和多沙唑嗪更具有"泌尿系统选择性"。

　　坦索罗辛与特拉唑嗪和多沙唑嗪不同，没有抗高血压指征，因而不需要剂量调节。

　　治疗相关副作用，特别是射精异常，在坦索罗辛治疗患者常见。

　　总体来说，坦索罗辛在心血管不良事件（如体位性低血压、头晕、头轻脚重、乏力、虚弱），低于作为抗高血压药物开发的α1肾上腺素受体拮抗剂（如多沙唑嗪、特拉唑嗪）。

　　坦索罗辛不需要调整剂量。大多数患者只要每天0.4mg剂量就够了。

　　长期结果

　　药物治疗前列腺症状研究（MTOPS）是一项为期5年，涉及3000名患者的研究，对多沙唑嗪与非那雄胺与联合治疗与安慰剂进行比较。

　　选用标准

　　选择性α1肾上腺素受体拮抗剂对于症状改善的短期疗效在BPH处理中已经得到公认。

　　α肾上腺素受体拮抗剂推荐适用于那些要求立刻缓解症状的患者，包括小前列腺者。

　　虽然这些药物在LUTS上疗效相似，但是α肾上腺素受体拮抗剂在心血管安全性和耐受性方面存在重大差异。

　　总体上，假如这些药物治疗高血压疗效越好（如多沙唑嗪、特拉唑嗪），对血压正常的BPH患者来说，对于血压影响的可能性就比坦索罗辛大。

　　多沙唑嗪和特拉唑嗪需要逐步调整剂量，以避免首剂心血管副作用（如晕厥），而坦索罗辛不需要调整剂量。

　　每种药物都有独特的副作用。假如患者不能耐受某种副作用，可考虑另一种药物。

　　总之，不提倡在α肾上腺素受体拮抗剂不同药物之间转换以加强疗效。假如患者应用α肾上腺素受体拮抗剂效果不佳时，应该改用其他治疗选择。

　　5α-还原酶抑制剂

　　基本原理：

　　睾丸和雄激素对于前列腺生长及BPH发病机理具有调节作用。

　　双氢睾酮是前列腺内主要雄激素，是前列腺生长的重要调节因素。

　　选择性5α-还原酶抑制剂非那雄胺可以改善LUTS，且没有睾酮水平下降所带来的性功能副作用。

　　非那雄胺是目前唯一经FDA批准的5α-还原酶抑制剂。

　　疗效：

　　保列治长期有效性和安全性研究（PLESS）是非那雄胺治疗BPH最大的临床研究。在这项多中心、双盲、安慰剂对照研究中，共计3000多名患有中度到重度泌尿系统症状及基线时前列腺肥大（安慰剂组和非那雄胺组平均基线前列腺体积分别为55±26ml和54±24ml），在1个月安慰剂导入期后，随机接受非那雄胺5mg/d（n=1513）或安慰剂（n=1503）治疗。所有研究对象随访长达4年。

　　在PLESS研究的第一年，非那雄胺治疗组中不良事件发生率超过1%以上者，明显大于安慰剂组，其中包括性功能障碍，性欲下降，射精量减少，勃起障碍，射精障碍，乳房增大或压痛，以及皮疹。

　　PSA效应

　　非那雄胺治疗对于PSA具有预测效应。经非那雄胺治疗后，患者的PSA水平大约只有对照组中未经治疗患者的一半。

　　长期结果

　　PLESS研究显示非那雄胺的有效性和耐受性能够持续4年。除了改善症状和最大尿流率之外，已经证实非那雄胺能够降低发生AUR或需要BPH相关手术的危险性。

　　选用标准

　　由于在非那雄胺治疗的前6个月中几乎观察不到全面的症状缓解，该药物可能最适合于那些不需要立即缓解症状和（或）不需要手术的患者。

　　联合治疗

　　●基本原理

　　由于α肾上腺素受体阻断剂和5α-还原酶抑制剂是通过不同机制来发挥临床治疗效果的，因而联合治疗在某些患者可能证明比单用任何一种药物效果来得更好。

　　联合治疗能够发挥两种药物的长处，α肾上腺素受体阻断剂能够迅速缓解症状，5α-还原酶抑制剂对于远期结果和疾病进程具有长期疗效。

　　迄今为止，关于联合治疗的研究不多，尚未得出结论。

　　●疗效

　　在缓解症状方面，单用特拉唑嗪治疗可能比单用非那雄胺治疗更有效，在短期内，在特拉唑嗪中添加非那雄胺并没有增加疗效。

　　可以考虑的一种治疗模式是先不管症状如何，先用非那雄胺和一个α肾上腺素受体阻断剂来迅速缓解症状。经过6至12个月治疗，当非那雄胺效果明显时，有些患者能够耐受停止应用α肾上腺素受体阻断剂。

　　●选用标准

　　联合治疗最适用于那些非手术治疗对象(由于病人选择或是医学上禁忌)，和(或)那些既希望获得α肾上腺素受体阻断剂提供的症状迅速改善，又能够享受非那雄胺治疗的长期效益。

　　初步研究表明BPH患者经α肾上腺素受体阻断剂治疗9至12个月后，基本能够承受停止药物治疗。

　　缓解症状之外：α肾上腺素受体阻断剂与5α-还原酶抑制剂的新作用

　　●BPH相关性血尿

　　虽然BPH相关性血尿的病因依然不明，但很有可能，或者部分地是由于BPH促成的血管生成，导致前列腺内血管供应丰富。已发现有多种与血管生成相关的生长因子具有雄激素依赖性，因而有人提议象非那雄胺之类的雄激素抑制疗法，可能会降低雄激素依赖性生长因子的活性，从而减少血管生成及前列腺出血。

　　也有提示，BPH相关性血尿部分地是由于前列腺体积增大，而肥大的前列腺代谢需求增高所造成。雄激素抑制疗法证实能够增加前列腺腺体内凋亡，从而有效地减小前列腺体积。

　　前列腺体积较大的患者，往往需要更长的时间才能奏效，血尿复发的比率更高，但出血程度较轻。非那雄胺可以作为治疗BPH相关性血尿适宜的一线药物。

　　●围手术期出血

　　TURP仍然是BPH手术治疗的主流。围手术期及手术后出血是TURP的主要并发症。

　　由于非那雄胺能够降低BPH相关性血尿，术前应用非那雄胺治疗以减少TURP围手术期出血问题。从而使手术更加方便，时间更短。

　　●降低危险度

　　PLESS研究数据表明，与安慰剂组相比，非那雄胺能够降低发生AUR或需要手术的危险度达57%。

　　α肾上腺素受体阻断剂在这些重要的结果上并没有显示出有效性。

　　●生活质量

　　BPH及其相关症状群对于患者的生活质量有显著的影响，特别是那些老年人。

　　多项研究调查了α肾上腺素受体阻断剂和5α-还原酶抑制剂对于改善生活质量的效果。

　　●合并发生BPH和前列腺炎

　　每一位临床医生都知道BPH患者也可表现为前列腺炎症状。

　　前列腺炎也可以用BPH治疗药物进行治疗，如非那雄胺、α肾上腺素受体阻断剂和植物制剂。

　　结论

　　近年来显示出一种趋势，BPH从手术治疗转为药物治疗。

　　对于那些症状较轻的患者(AUASI<7)，等待性观察可以是一种适宜的选择。有些患者和医生可能会考虑植物制剂。植物药治疗对一些轻度症状患者可能有一定效益。

　　对于那些中度到重度症状患者，应该采取更加积极的药物治疗。α肾上腺素受体阻断剂和5α-还原酶抑制剂的疗效已经得到公认。

　　对那些麻烦症状特别严重的患者，α肾上腺素受体阻断剂可能是一种治疗选择，因为它们能够迅速缓解症状，而非那雄胺对于那些希望立即消除症状者来说不一定有效。

　　应用非那雄胺治疗的患者在进行治疗大约6个月后一般有症状全面消退。但是，已经证实非那雄胺对疾病进程具有效应，从而降低了发生AUR和需要BPH相关手术的危险度。非那雄胺对于那些前列腺较大(>40mL)、PSA值较高(>/=1.4ng/mL)的患者最为有效，并且对于那些希望降低发生AUR或需要BPH相关手术危险的患者来说，是最适宜的治疗。

（实习编辑：李贺）