面对打算怀孕或已怀孕的亚临床甲减患者，应该怎么办？

　　亚临床甲状腺功能减退（SCH）简称亚临床甲减，其血甲状腺激素正常，而血清中促甲状腺激素水平超过正常参考值的上限。亚临床甲减是育龄女性的常见诊断，其患病率为4%~8%。由于甲减症状的非特异性症状（如疲劳），SCH的诊断主要基于实验室检查。

　　亚临床甲减的诊断

　　SCH生化诊断的关键是应用恰当的参考范围，即基于本地区人群的实验室参考值。对于非妊娠成年人，TSH的正常上限通常为4.2到4.5mIU/L。至少6-8周后的重复试验表明TSH持续高于正常上限，而FT4正常则构成SCH的诊断。

　　甲状腺实验室参考值会因怀孕等情况而变化。由于妊娠期间新陈代谢的增加，妊娠期TSH正常范围低于非妊娠成年人。2011年美国甲状腺协会（ATA）推荐妊娠早期TSH正常参考范围为0.1~2.5 mIU/L，妊娠中期TSH正常参考范围为0.2~3.0 mIU/L，妊娠晚期TSH正常参考范围为0.3~3.0 mIU/L。2017年最新版ATA指南推荐以妊娠人群为基础的特异性TSH参考范围，当无数据参考时，结合最新研究数据，推荐TSH正常上限值为4.0 mIU/L，相比于非妊娠人群TSH参考范围低约0.5 mIU/L 。

　　亚临床甲减的筛查及原因分析

　　除了计划辅助生殖的妇女或已知甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性的妇女外，尚无足够的证据建议或反对在妊娠早期或妊娠前普遍筛查育龄女性甲状腺功能的异常。不过建议打算怀孕或刚刚怀孕的女性当伴有甲状腺疾病相关危险因素时应行甲状腺功能的临床评估，如存在甲状腺功能障碍的症状/体征、患有1型糖尿病或其他自身免疫性疾病、不孕史等。不过，有研究显示利用2011年ATA指南和2007年内分泌学会指南提出的风险因素筛查将错过60%需要治疗的女性。最近的一项研究同样显示，妊娠早期的症状和体征并不能帮助临床医生发现有甲状腺功能低下风险的女性。

　　在发达国家，原发性甲状腺功能减退症的主要原因是自身免疫性甲状腺炎。大约一半患有SCH的妊娠女性存在甲状腺自身抗体。2017年ATA指南建议所有TSH浓度＞2.5mIU/L的孕妇都应评估TPOAb状态。不过值得注意的是，由于免疫系统在妊娠期间受到抑制，因此在妊娠的后半期甲状腺抗体滴度平均降低60%。因此，目前使用的基于非妊娠人群的TPOAb阳性界限值可能太高。

　　在发展中国家，原发性甲状腺功能减退症的主要原因是碘缺乏症。这也导致了许多组织建议所有计划怀孕、已经怀孕和哺乳期女性应每日补充碘。所有妊娠女性每日应摄入约250μg碘。为达到这一目标各国采取的策略可能不同。包括美国在内的大多数地区，建议计划怀孕或已经怀孕的女性每日补充含150mg碘化钾的口服补充剂，最好在计划怀孕前3个月开始。

　　亚临床甲减的治疗

　　1.SCH在妊娠前诊断

　　目前尚无随机对照试验来探究LT4治疗是否可改善不接受辅助生殖技术的SCH未孕女性的预后。没有足够的证据支持或反对常规LT4治疗可以帮助未接受人工生殖技术且甲状腺自身抗体阴性的不孕SCH妇女受孕。不过，ATA发布了一项弱建议提到，鉴于LT4可以预防怀孕后SCH进展为临床甲状腺功能减退，因此可以考虑给予LT4治疗。另外，在接受人工生殖技术的患者中，随机对照试验证据表明，LT4治疗改善了SCH妇女的妊娠和流产率。

　　2.SCH在妊娠期诊断

　　尽管已经制定了妊娠女性临床甲状腺功能减退管理指南，但关于是否对伴有SCH的妊娠女性进行治疗尚未达成共识。2007年，美国妇产科医师大会发现没有足够的证据建议在怀孕期间治疗SCH。随后，2011年ATA建议仅当妊娠女性TPOAb阳性时对伴有SCH的妊娠女性进行治疗。1年后，美国内分泌学会发表了所有患有SCH的妊娠女性进行治疗的建议，不过这一建议是基于低质量证据。

　　这几年有关妊娠期SCH治疗的相关研究逐渐增多，结合最新研究发现，最新版ATA关于妊娠期SCH治疗的建议已经有所改变。由于注意到TPOAb阳性的附加风险，根据抗体状态给出了不同的治疗建议。当TSH超过4.0mIU/L时，建议对TPOAb阳性的孕妇进行LT4治疗（强推荐；中等质量证据）；如果TSH＞2.5mIU/L，TPOAb阳性的孕妇可以考虑LT4治疗（弱推荐；低质量证据）；当TSH介于4.0-10.0 mIU/L且TPOAb阴性的女性可以考虑LT4治疗（弱推荐；低质量证据）。基于目前证据，TSH浓度＞4.0 mIU/L的妊娠女性继续提供甲状腺激素治疗以降低妊娠丢失和早产风险是合理的。

　　LT4治疗的有关问题

　　1.LT4治疗剂量

　　由于新陈代谢需求的增加，在怀孕前开始LT4治疗的女性在怀孕期间通常需要更高剂量的LT4以保持甲状腺功能的正常。基于社区的研究发现，大多数接受LT4治疗的妇女妊娠早期TSH水平高于推荐目标时流产风险增加。目前的临床实践指南建议，对于刚怀孕且接受LT4治疗的甲减患者应该增加LT4剂量25%~30%。不过，VelGA等人的研究显示，增加这些剂量可能是不够，因为他们研究中的患者需要增加LT4剂量45%-70%。LT4剂量增加的程度似乎随甲状腺功能减退的病因而异，如伴有甲状腺癌（增加21%）和自身免疫性甲状腺功能减退（增加16%）患者治疗剂量均有所增加。因此有人建议，为了在妊娠早期达到最佳TSH水平，维持甲状腺状态所需的LT4需要优化，即使女性在怀孕之前。

　　对于诊断为SCH且在妊娠期间开始治疗的女性，关于LT4起始剂量尚无统一的建议。临床(例如，体重)或生化特征(例如，TSH或TPOAb水平)可能在所需的LT4剂量中发挥潜在作用；不过缺乏证据支持。从50μg的低剂量开始，并根据需要滴定似乎是合理的。ATA推荐甲状腺功能减退症妊娠女性的TSH目标浓度应＜2.5 mIU/L。ATA同时建议妊娠前半阶段应至少每4周重复测定甲状腺功能。美国内分泌学会建议在整个妊娠期间应每4-6周重复一次甲状腺功能试验。与ATA相似，美国内分泌学会建议根据妊娠各时期特异性TSH目标范围调整LT4剂量。

　　分娩后，LT4应减少到患者孕前剂量。额外的甲状腺功能试验应在产后约6周进行。对于怀孕期间启动LT4治疗的女性，LT4治疗有可能被终止，特别是当LT4剂量＜50μg时。LT4治疗停止的决定需要由患者及医生共同讨论决定。如果停止LT4，患者血清TSH应在6周左右评估。一项回顾性的单中心研究发现，54%伴有SCH的妊娠女性在分娩/流产后停止LT4补充治疗。

　　2.LT4治疗的安全性

　　对于LT4的安全性，过度治疗可导致外源性甲状腺功能亢进症。妊娠期间LT4治疗还可能导致高FT4水平，尤其是治疗开始于hCG达峰之前。LT4治疗会带来相应的治疗负担，因为服用这种药物常常需要改变日常生活习惯，例如，餐前30至60分钟给药、监测治疗效果以及临床和实验室回访。另外，LT4治疗也可能增加孕妇的焦虑，并导致患者的经济成本的增加。