尼曼匹克氏病的发病原因

　　(一)遗传与尼曼匹克病

　　尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)，遗传模式为种常染色体隐性遗传性疾病，约1/3病例有明显家族史，也就是说患病的男女比例相同，在父母双方都带因的状况下，子女有25%的机会患病。这么解释

　　如果父母一方为尼曼匹克病基因的携带者，则每一次妊娠，有50%的概率会把变异基因传给下一代。如果父母双方均为携带者，则每一次怀孕，孩子患尼曼匹克病病的几率为25%[8]

　　下图显示尼曼匹克氏病变异基因如何从父母传到下一代。常染色体隐性遗传，携带者妈妈，携带者爸爸(N：正常人；cwc：尼曼匹克病患者；C：携带者)

　　(二)发病原因

　　1914年Niëmann报道1例，患者在18月龄时死亡。1934年发现本病为神经磷沉积性疾病，至1966年才认识到是由于神经磷脂酶(sphingomyelinase)缺乏所致。该酶缺少后，全身神经鞘磷脂代谢紊乱，神经磷脂沉积在单核-巨噬细胞系统和神经组织细胞中。

　　本病为神经鞘磷脂酶(sphingomyelinase)缺乏致神经鞘磷脂代谢障碍。导致后者蓄积在单核-巨噬细胞系统内，出现肝、脾肿大，中枢神经系统退行性变。

　　神经鞘磷脂是由N-酰鞘氨醇与一个分子的磷酸胆碱(phosphocholine)在C1、部位连接而成。神经鞘磷脂来源于各种细胞膜和红细胞基质等。在细胞代谢衰老过程中被巨噬细胞吞噬后。

　　正常肝脏中此酶的活力最高，肝、肾、脑小肠亦富于此种酶。此病患者的肝、脾等组织中酶的活力降低至50%以下。

　　临床上几种类型的病因差异：

　　A型及B型致病原因由于ASM基因突变造成ASM活性减低，脂质累积使得肝脏·脾脏肿大，功能受损。NPA与NPB的差别在于酵素活性的高低，NPA患者的酸性鞘磷脂酵素(ASM)活性几乎不到1%，NPB患者的酵素活性则为正常活性的10%。

　　ASM基固定位于11p15.1～p15.4，已发现了12种突变型。

　　鞘磷脂神经酰胺＋磷酸胆碱  NPA和NPB在临床上表现差异很大。

　　而C型Niemann-Pick病(NPC)与另外两型不同，其致病的原因为无法代谢细胞中的胆固醇和其他脂质，过量的胆固醇会堆积在肝脏和脾脏中，过量的脂质会堆积在脑部，此外也间接影响酸性鞘磷脂酵素的功能，因此被视为和NPA， NPB同一类的疾病，但详细的致病机转目前并不清楚，目前有95%的患者是因于NPC1基因的突变，另外5%导因于NPC2的突变。二种突变导致的临床表现无明显差别。