垂体性侏儒症的病因及症状

　　一、【病因】

　　可分为原发性及继发性二类，前者病因未明，可能为常染色体隐性遗传，呈家族性，以单独生长激素不足为主。

　　继发性者有下列几种病因：

　　（一）肿瘤、创伤 下丘脑，垂体附近肿瘤、颅脑外伤或手术损伤垂体，也可因放射能等电离辐射损害，使垂体萎缩，如发生于青春期前可影响骨骼发育，造成侏儒症。

　　（二）感染 可发生于上呼吸道感染、新生儿肺炎、肾炎、幼儿肝炎、伤寒、猩红热、病毒等感染后。在寄生虫病流行区，少数患血吸虫病、严重钩虫病、疟疾等，可导致发育迟缓，身材矮小，其机理可能是营养不良以致生长介质Somatomedin合成不足，使GH不能发挥其生物效应。

　　（三）原发性GH不敏感综合征 又称Laron综合征，是由Laron在1966年首次报道的严重的单一GH缺如所引起的矮小临床表现。而血清GH水平升高，对外源性GH有抵抗，血清胰岛素样生长因子降低，几乎无生长激素结合蛋白（GHBP）。较多见于地中海沿岸的东方人，呈家族性分布。因患儿血清GH正常或升高，曾认为可能是GH分子结构异常，仅有免疫活性，而无生物活性。近年来125I标记的hGH在肝细胞微粒体水平的特异性研究揭示了该综合征有GH受体后的缺陷，可能是GHR的细胞外与GHBP结合部位的缺陷。已知GHR基因位于常染色体5，约占87kb有8个外显子（2-9），用多聚酶联反应（PCR）法直接扩增和编序DNA基因，发现本征是丢失了GHR基因的2个碱基，也即外显子4中的118-119碱基，它刚好是GHR的细胞外反应部分。

　　（四）其他 少数患者血浆中有抗GH抗体，有人认为可能与自身免疫有关。

　　【发病机制】

　　近年来发现垂体前叶分泌的生长激素是受下丘脑生长激素释放及抑制激素所调节，前者由弓状核和腹正中核分泌，后者由下丘脑前部室周系统分泌，故下丘脑或垂体周围病变而致GH释放激素生成或输出障碍时，亦可发生本病，有文献指出儿童中GH缺乏主要原因是下丘脑功能紊乱。目前认为生长激素必须通过某些靶器官，如肝、肾等，再产生另一种具有促进生长作用的肽类物质（分子量约4000）--生长介质，其结构与胰岛素相似，故又称胰岛素样生长因子，IGF（imsulin like growth factor）可分为二种，IGF-1也认为是生长介质（somatomedin）A或C，IGF-Ⅱ是另一种对GH依赖较小，对软骨生长和增殖影响较小的介质。根据患者GH水平，IGF水平，以及对外源性人类生长激素（hGH）的反应性，可将本症分为四种亚型：

　　I型 血浆GH及IGF基值均低，但注射外源性hGH后IGF明显升高，也即采用hGH治疗效果良好者，此型最多见。

　　Ⅱ型 即Laron型。血浆GH浓度很高，但IGF极低。可能因肝缺乏GH受体而不能产生IGF所致。故又称假性生长激素过低症。其对外源性GH有耐药性。近年来报道了pygmy侏儒症，多见于非洲，儿童时期GH和IGF与对照组无显著区别，青春发动期后及成年后仅IGF-1明显低于对照组，故青春期无加速线性生长，最终出现身材矮小。

　　Ⅲ型 血浆GH及IGF浓度均低，对外源性hGH不敏感，可能是垂体和肝脏均不正常。

　　Ⅳ型 血浆GH及IGF均正常，对外源性hGH亦无效，目前认为此型乃由于周围组织对生长介质不敏感所致。

　　【病理说明】

　　以垂体萎缩为主，周围腺体包括性腺、甲状腺和肾上腺皮质亦有不同程度的萎缩。内脏及骨骼生长停滞于幼年阶段，各种改变均反映垂体前叶机能减退，尤以生长激素分泌过少为主，同时有促性腺激素等不足。若因肿瘤引起者带有垂体受压现象。

　　二、【临床表现】

　　有下列四组特征：

　　（一）躯体生长迟缓 婴儿期起病者，出生时大小虽正常，但1～2岁后生长缓慢，停滞于幼儿期身高。正常儿童出生后头2年生长很快，头1年约长20cm，第二年约10cm，以后平均每年约长5cm，青春期男性（12～16岁），女性（10～14岁）生长更快，分别增长约20～25cm，10～15cm，侏儒症患者平均每年增长＜3cm。儿童期起病者常于感染后生长明显减慢，身材比例同儿童期，即上半身长于下半身（以耻骨联合部上缘中点为界），头较大而圆，毛发少而质软，皮肤细腻，音容常比年龄幼稚而较躯体苍老（如小老人），手足大小形态仍像起病时的小孩，胸较狭，腹较圆，躯体脂肪较多，肌肉常不发达，血压偏低，心率较慢。

　　（二）骨骼发育不全 一般长骨均短小，身高大都不满130cm（可作为侏儒的标准）。骨化中心生长发育迟缓，骺部不融合，骨龄延迟（起码慢4年以上），停留于起病时水平（图15-15）。14岁以前，尤其是7岁以下的儿童可根据骨骺出现的时间测定骨龄，14～25岁可按骨骺愈合时间测定骨龄。常用的是腕骨、肱骨，摄片如下。患儿蝶鞍有时因垂体萎缩而缩小，甚至不存在。

　　腕骨 出现骨骺时间

　　头状骨 2～10月

　　钩状骨

　　三角骨 2～4岁

　　月状骨 3～5岁

　　大多骨

　　小多骨 5～7岁

　　舟状骨

　　豌豆骨 8～10岁

　　肱骨 骨骺出现时间 愈合时间

　　近侧骨骺 头 出生～3月

　　大结节 7月～2岁 20～23岁

　　小结节 2～4岁

　　远侧骨骺 小头 2月

　　滑车 3～8月

　　外上髁 9～14岁 19岁

　　内上髁 11～13岁

　　（三）性器官不发育及第二性征缺乏 病人常现性器官不发育：男性外生殖器小，睾丸细小如黄豆或绿豆，隐睾症颇多见，前列腺小，无精子，无性欲。无胡须，腋毛，阴毛，声调如小孩。女性表现为原发性闭经、乳房、臀部等不发达，无成年女性的体态，子宫小，无性毛。单独生长激素不足者，可仅有性发育迟缓现象。

　　（四）智力与年龄相称 学习成绩与同年龄组无区别，除年长病人因矮小而精神抑郁、寡欢、悲观、发生自卑感。甚至有时发生消极厌世之念。故不同于幼年型粘液性水肿或呆小症，后者智力明显障碍。

　　Laron综合征，出生时体重可正常，身长矮小，肥胖，头相对较大，鞍鼻，前额凸出，外生殖器和睾丸细小，出生后线性生长缓慢，最终高度在正常人平均值的2SD以下，性发育延迟。

　　如因蝶鞍区肿瘤所致，可有局部受压及颅压增高表现如头痛，视力、视野障碍等，在颅咽管瘤中较常见。慢性寄生虫病者还可有各种寄生虫病的特征。

　　三、【化验检验】

　　（一）生长激素测定

　　GH的分泌受下丘脑生长激素释放激素（GHRH）、生长激素释放抑制激素（SS）的调节外，还受bombexin/gaslrinreleasing，galanin，opiate等肽类的影响，IGF-1可反馈抑制GH的分泌。一昼夜中GH呈脉冲式分泌，最大脉冲见于睡眠的第3、4时相（脑电图上呈慢波时相），故单次GH测定诊断意义不大。GH浓度随年龄而变化，2岁内较高，基础状态下（清晨空腹起床前）平均8ng／ml（RIA法）；2～4岁为4ng/ml；5～16岁1～3ng/ml、与成人相仿。生理性GH兴奋试验有睡眠，饥饿和运动，药理性兴奋试验包括L-多巴，可乐定，高糖素，心得安，精氨酸，胰岛素和血管加压素。以前认为兴奋后GH≥5ng／ml为正常反应，也有定为≥7ng／ml者，现大多主张≥10ng／ml。有报道61％正常青春期前儿童在三项兴奋试验后GH不能＞7ng／ml者，故提出每20′采血监测12°～24°内GH水平在鉴别生长延迟和生长激素不足（GHD）中更有价值，但费时耗资不易实施。又有人提出测定24°尿GH总量，但尿中GH量甚微需高亲和力的抗体。目前较常用的兴奋试验有：

　　（二）激发试验

　　1．运动试验 翻滚、爬梯或登车等运动10分钟，试验前，试验后30′，60′，90′，120′采血测血清GH，正常人约30′或60′达高峰，峰值＞7ng／ml，高峰值＜5ng／ml者有诊断意义。

　　2．胰岛素（0．05～0．10u/kg）低血糖试验、与精氨酸（0．5g/kg）兴奋试验（静脉注射），试验前应先测定甲状腺功能，若有减退则可影响结果，宜先治疗，纠正后再做。结果判断同运动试验。

　　3．左旋多巴（L-dopa）试验，体重＜15kg者，L-dopa用125mg；15～30kg者用250mg；30kg以上者用500mg，口服。如女性有性功能低下者，试验前2日给乙酚和心得安2天以减少假阳性。

　　4．人生长激素释放激素（GHRH）试验，剂量1～10μg/kg，1次GH-RH，静脉注射。可区别下丘脑性或垂体性侏儒。

　　（三）生长介质测定

　　最重要的GH依赖性肽是IGF-1，日间血浓度被动较小，但也随年龄变化，营养不良，甲状腺机能减退，肾功能衰退、及糖尿病时IGF-1水平低，循环血中以与IGFBPs结合的复合物形式出现，且亲和力很高，故测定时需分离IGF-1。有报道IGF-2较少受年龄等因素影响，故更能鉴别生长延迟与GHD，类胰岛素作用更强，它对胎儿生长起重要作用。IGF-1男性正常值约435士37ng／ml，女性570±25ng／ml。如IGF-1明显低于上述数据者，青春期不会出现加速线性生长，形成侏儒，可见于Laron′s综合征和pygmy侏儒症。

　　（四）IGFBPS

　　（胰岛素样生长因子结合蛋白）测定共有6种，其中以IGFBP-3最为重要，它是IGFs的主要载体蛋白，较IGFs少受年龄、营养的影响，且在循环血中水平较高，测定时不需分离IGFs和BPs，灵敏度达93％。

（责任编辑：唐爱凤 实习编辑：刘顺平）