因1例患者死亡 美国FDA叫停Kura公司白血病药物KO-539临床试验

编译丨newborn

在一名患者因与口服药物作用机制相关的严重不良事件死亡之后，美国FDA对Kura Oncology公司的一项早期癌症试验进行了部分临床暂停。这意味着在FDA准许之前，不会有更多的患者入组该试验。Kura管理层在周三上午的一次电话会议上表示，监管机构的信息请求“并不复杂”，暂停时间应该会“相对较短”。

根据Kura发布的公告，FDA已将评估KO-539治疗复发或难治性急性髓性白血病（AML）患者的KOMET-001 1b期试验进行了部分临床暂停。该公司最近向FDA报告了可能与分化综合征（differentiation syndrome，DS）相关的5级严重不良事件（患者死亡）后，FDA做出了上述决定。

KO-539是一种强效和选择性menin抑制剂，目前正被开发用于治疗AML，包括携带NPM1突变或KMT2A重排的AML患者。KO-539可阻断menin和KMT2A/MLL的相互作用，这2种蛋白共同对某些白血病细胞的生存、生长和增殖至关重要。临床前数据支持了这样一种猜想，即KO-539以表观遗传失调为靶点，并消除细胞分化的某些障碍，从而驱动抗肿瘤活性。KO-539有潜力解决大约35%的AML，包括NPM1突变型AML和KMT2A重排型AML。

目前，已经入组上述KOMET-001 1b期研究的患者可以继续接受KO-539治疗，但在部分临床暂停解除之前，不能够再入组其他患者。Kura正在与FDA和现场调查人员密切合作，以尽快解决这一问题。

DS是一种已知的在AML治疗中与诱导分化的治疗药物（分化诱导剂）相关的靶向效应。在使用此类药物治疗的患者中，多达四分之一的患者会发生该不良事件。DS的特征是不明原因的发热、急性肾损伤、低血压、体重增加和其他有害结果。

DS不良事件已被包含在Agios制药公司已批准的AML药物Tibsovo的黑框警告中，该药于2018年7月获得批准。此外，DS在安斯泰来的AML药物Xospata也有1%的发病率。

Kura管理层将该综合征描述为“药物作用机制的一部分”，其领导层在讨论该新闻的电话会议上表示，该综合征的发生“不应让任何人感到惊讶”，公司及其现场调查人员已经为该综合征制定了缓解策略，其他经历该综合征的患者人数“相对较少”，而且这些病例“可控，并通过类固醇得以解决”。

Kura披露，死亡的这例患者，之前已经历过4线治疗失败，在试验中开始服用200mg剂量的药物。

Kura管理层表示，FDA要求提供“三项关键信息”，包括安全数据库审查、致命综合征缓解计划的阐述、200mg和600mg剂量选择的理由。

Kura总裁兼首席执行官Troy Wilson博士在一份声明中表示：“基于全部临床前和临床数据，我们仍然认为KO-539有潜力解决AML患者中存在的显著未满足的医疗需求，包括NPM1突变和KMT2A重排患者。”

参考来源：

1.FDA halts phase 1b Kura Oncology trial in acute myeloid leukemia following patient death

2.Kura Oncology Provides Update on Phase 1b Study of KO-539 in Acute Myeloid Leukemia | Kura Oncology， Inc.